一、复发性流产的定义和分类

1 ．自然流产是指在孕 28 周之前、胎儿体重不足 1000g 的妊娠物自然丢失。 浙江大学附属第一医院生殖医学中心姚玲女

2 ．复发性流产（ RSA 、旧称习惯性流产）女性与同一性伴侣发生 3 次或 3 次以上在妊娠 28 周之前的胎儿丢失。

2009 年辅助生殖技术国际监测委员会（ ICMART ）及世界卫生组织（ WTO ）定义为连续 2 次及 2 次以上临床妊娠的丢失。

3 ．原发性复发性流产：从未有活婴出生的复发性流产。

4 ．继发性复发性流产：曾有正常分娩的复发性流产。

二、复发性流产自然流产发生率

临床确定的流产多发生于妊娠 8 周以前，少数发生于妊娠 12 周之后。临床上确认的自然流产发病率约为 10% ～ 18% ，但其实际发生率远高于此。因为部分自然流产发生在胚胎着床后很短时间内，临床上没有典型的停经、确认早孕、继而胚胎停育的过程。近年研究显示，用敏感的 β-HCG 在月经的后半期检测已婚妇女，发现约 30% ～ 40% 的受精卵在着床后月经前发生流产，称为隐形流产。这类患者仅仅表现为月经稍延迟、月经量稍多或正常，有些患者甚至没有任何月经周期或月经量方面的异常表现。因此，统计自然流产的真实发生率较为困难，目前比较一致的看法为自然流产的发病率为 50% ～ 60% 。自然流产发生的危险随着妊娠丢失次数的增加而增加。第一次妊娠流产的危险性是 11% ～ 13% ，第二次妊娠流产的危险性是 13% ～ 17% ，连续两次流产后第三次流产的危险性则高达 80% 。

如按连续发生 2 次流产计算，复发性流产的发生率为 5% ；按连续发生 3 次流产计算，复发性流产的发生率在 0.5% ～ 3% 之间。

流产的复发率受多种因素影响，如年龄、病因、生育史等。自然流产的危险性随妇女年龄增长而升高。

三、复发性流产的病因

复发性流产的病因极为复杂，主要的病因包括：遗传因素（流产夫妇或胚胎染色体异常）、生殖道解剖结构异常，内分泌异常、生殖道感染、血栓前状态、免疫因素以及不明原因。其他尚有男方因素、环境因素、生活习惯、身体疾患、心理因素、药物因素等。

1 ．遗传因素约占 RSA 的 3.5% ～ 5% ，包括染色体异常和基因病。

① 父母双方染色体异常：在普通人群出现几率约 0.2% ，在 RSA 夫妇中高达 4% 。最常见的异常为染色体平衡易位。

② 胚胎染色体异常： RSA 患者流产后胚胎染色体异常的发生率约 50% ～ 60% ，主要类型为常染色体非整倍体及结构畸变。

2 ．生殖道解剖结构异常约占 RSA 患者的 10% ～ 15% 。最常见的为子宫纵隔、宫颈内口松弛、宫腔粘连、 子宫肌瘤 、子宫内膜异位症和子宫腺肌症等。

3 ．内分泌因素约占 RSA 患者的 17% ～ 20% 。最常见的为黄体功能不全（ LPD ）、 PCOS 、高泌乳素血症（ HPRL ）和甲状腺功能异常等。

4 ．感染因素约占 RSA 流产患者的 5% 。常见的感染病原体有衣原体、弓形虫（ TOX ）、巨细胞病毒（ HCMV ）、人微小病毒 B19 （ HPV B19 ）等。

5 ．免疫因素约占 RSA 流产患者的 50% ～ 60% 。最常见的有自身免疫型复发性流产，约占免疫型复发性流产的 1/3 。同种免疫型复发性流产，约占免疫型复发性流产的 2/3 。

6 ．原因不明性 RSA使用目前的技术无法查出的致病因素，称为原因不明性 RSA 。随着相关研究的不断深入，研究人员发现免疫学异常是导致以往认为是不明原因流产的重要病因；原因不明自然流产 80% 以上都与免疫因素有关，主要与妊娠免疫耐受相关。

7. 男性因素：以往这一因素常常被人们忽略，其实精液因素、精液不液化、精子畸形率高、精子活力低、精子凝集等男性因素都可以引起流产。据临床观察，其父菌精症，约占 10%-15% 。男性生殖道内无症状的感染精液中，即含有一定数量的细菌、病毒、沙眼衣原体、脲原支原体等，这些感染可削弱受孕妇女的孕育能力，而致使胚胎流产。活动的精子在完成 “ 生命之吻 ” 时也会将细菌带去，这就会干扰精卵结合与着床。所带的细菌，多为粪链球菌、白色葡萄球菌、大肠杆菌、厌氧性细菌等。精液异常，如少精症和多精症 ERSA 发病率分别为 37.6% 和 20% 。畸形精子增加也可引起 ERSA, 死亡的畸形精子不可能受精，因而与 ERSA 无关，故在检查精子形态时应注意活精子的形态。大头畸形的精子多数为二倍体，受精后形成多倍体胚胎导致流产。一旦发生该类疾病的时候，应该做这方面的检查。

四、复发性流产免疫因素检查适应症

免疫因素检查不仅仅限于自然流产 ≥2 次的患者，凡具备以下临床表现的患者，需要做免疫因素检查。

1 ． 2 次或 2 次以上自然流产。

2 ．对不明原因的 2 次或 2 次以上试管婴儿（ IVF-ET ）反复着床失败或流产。

3 ．婚后多年不孕、久治无效而原因不明。

4 ．免疫紊乱史，如抗核抗体阳性、风湿性 关节炎 、系统性红斑狼疮（ SLE ）等。

5 ．不明原因胎儿生长受限（ FGR ）妊娠、羊水过少妊娠史。

五、复发性流产检查项目

1 ．遗传因素检查包括夫妇外周血及流产胚胎绒毛染色体核型分析，夫妇双方珠蛋白生成障碍性贫血、 G6PD 缺乏的筛查及基因检测。

2 ．生殖道解剖结构检查

⑴ 约 12% ～ 15% 的 RSA 妇女有子宫畸形，包括纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫等，其中以纵隔子宫最常见；其他如宫腔粘连、 子宫肌瘤 等。目前主要采用 B 超、宫腔镜、子宫输卵管造影、腹腔镜检查。

⑵ 宫颈机能不全的检查：可选择宫颈扩张试验、宫颈气囊牵引试验、子宫输卵管造影（ HSG ）、 B 超检查。

3 ．内分泌检查导致流产的主要疾病有多囊卵巢综合征（ PCOS ）、黄体功能不全（ LPD ）、高泌乳素血症（ HPRL ）、甲状腺功能障碍和 糖尿病 等。常规做性激素、雄激素分类检查，黄体期 P 检测、甲状腺功能检查、胰岛素及血糖测定。

4 ．感染因素检查包括衣原体、支原体、淋菌、李氏杆菌、疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫、巨细胞病毒和 B19 微小病毒的检查。

5 ．血栓前状态相关因素检查血栓前状态（ PTS ）是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程，有易导致血栓形成的多种血液学改变。血栓前状态可分为遗传性和获得性两种。常用检测项目有：

① 凝血常规 4 项：包括 TT 、 APTT 、 PT 及 Fbg 。

② 血栓前状态分子标志物：凝血酶原片段（ F1 ＋ 2 ）、血栓调节蛋白（ TM ）、凝血酶 - 抗凝血酶复合物（ TAT ）、抗凝血酶 -Ⅲ （ AT-Ⅲ ）、血小板颗粒糖蛋白 140 （ GMP140 ）、血栓烷 B2 （ TXB2 ）、 D- 二聚体（ D-Ⅱ ）、纤溶酶原激活物抑制物 -2 （ PAI-2 ）等。

6 ．免疫因素检查

⑴ 自身抗体检查：主要包括抗心磷脂抗体（ ACA ）、抗核可抽提抗原抗体、抗核抗体 (ANA) 、狼疮因子 (LAC) 、抗脱氧核蛋白抗体 (RNPAb) 、抗双链脱氧核糖核酸抗体 (DsDNA) 、抗 β2- 糖蛋白 -1 抗体 ( 抗 β2-GP-1Ab) 、抗甲状腺抗体（ ATA ）、 ABO 血型抗体和 Rh 血型抗体。其中 ACA 至少检查 3 次，每次间隔 6 周，结果 2 次或 2 次以上阳性者才能确诊。

⑵ 生殖细胞相关抗体：抗精子抗体、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体、抗 HCG 抗体、抗卵细胞透明带抗体、抗滋养层细胞膜抗体。

⑶ 封闭抗体检查（ APLA ）：多数采用单项混合淋巴细胞培养及补体依赖性淋巴细胞毒试验。封闭抗体阴性表示女方血清中缺乏此封闭抗体，容易发生流产。

⑷ 淋巴细胞检查： CD16CD56 （ NK 细胞表面标志）、 CD19 （ B 淋巴细胞标志）、 CD3 ⁺ 、 CD4 ⁺ 、 CD8 ⁺ （ T 淋巴细胞亚群）。 群）。