连续发生3 次或3 次以上自然流产，称为复发性流产或习惯性流产。发生率:15%-20%

流产：通常是指妊娠过程失败、导致胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物≤1000g ，孕周≤28 周。

复发性流产：指连续发生3 次或3 次以上自然流产（妊娠同一时间）。 江西省妇幼保健院生殖健康科曹华斌

染色体异常：

Ø       数目异常：非整倍体最多见，其中染色体三体在自然流产中最多见，各条常染色体都可以出现，以16,22,21,15,13,2 和14 三体多见，总计占流产三体的70% 。

Ø       结构畸变：指染色体发生断裂、重排以及断裂后染色体重接。平衡易位是人类染色体畸变最常见的一种，包含相互易位，罗伯逊易位和倒位，与低妊娠率和高流产率相关。

生殖道解剖的异常

指子宫先天性解剖异常或后天性子宫疾病所致子宫解剖异常，占12 ％－15 ％

Ø       子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫

Ø       宫腔粘连：宫腔镜下粘连分解

Ø       子宫肌瘤 : 粘膜下子宫肌瘤 最具有危害性，妊娠前先切除；肌壁间肌瘤，直径小于4cm 、未使子宫腔变形者，对妊娠结局无明显影响，而直径大于4cm 者，应该先处理肌瘤再妊娠。 

Ø       子宫腺肌症：弥漫性子宫腺肌症直接行GnRha 治疗，用药时间根据子宫形态而定，直到子宫形态恢复正常，立即IVF 。

Ø       子宫内膜异位症：

a)      黄体功能不足；

b)      子宫内膜容受性（主要指月经的分泌中期D20-24 ）降低；

治疗：腹腔镜手术是最好的治疗；助孕技术是最好的治疗；多因素的考虑；方案的个体化。

Ø       宫颈机能不全：引起晚期流产和早产，占RSA 的8% 。诊断标准：非孕期8 号扩宫棒通过宫颈无阻力；孕期通过无痛性的宫颈管消失，宫口扩张（B 超提示宫颈口开大2.5cm 以上，宫颈长度小于2cm ）。

  治疗：宫颈环扎术

内分泌异常型

主要指由于内分泌功能失调所致流产，占10 ％－20 ％

Ø       黄体功能不全（黄体期内膜发育延后2 天，中黄体期孕酮值<10ng/ml)

治疗：

a)      促进卵泡发育：CC 、HMG

b)      促进黄体中期LH 峰形成：监测卵泡成熟时，HCG 5000-10000IU 肌注

c)       黄体功能刺激疗法：于基础体温上升后，HCG1000-2000IU ，隔日一次，共5 次

d)      黄体功能替代疗法：排卵后每日肌注黄体酮20mg ，共10-14 天。

Ø       多囊卵巢综合征（PCOS ）

原因：卵子质量和内膜容受性降低；高雄激素血症、高胰岛素血症

治疗：降低雄激素、控制体重、二甲双胍、孕期黄体支持

Ø         高泌乳素血症：高PRL 抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素，卵子质量下降及免疫因素。

治疗：溴隐停治疗

Ø         甲状腺疾病

Ø       糖尿病：亚临床或控制满意的糖尿病不会导致RSA ，未经控制胰岛素依赖性糖尿病自然流产率增加。

生殖道感染型

生殖道感染型：感染主要指弓形虫、巨细胞病毒等所致流产

预后

Ø         染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20 ％。

Ø       内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90 ％以上，因而预后最佳。

Ø       其他因素的RSA 预后介于上两者之间

同种免疫型

该型流产的诊断是排除性诊断，即排除染色体、解剖、感染、内分泌以及自身免疫等方面的病因，未能发现导致流产的原因，也可称为原因不明复发性流产

Ø       主要指抗磷脂抗体综合症（APS ）所致流产，APS 的诊断标准是至少一项临床症状（流产或血栓栓塞）和一项实验室指标，即间隔6 周或以上抗磷脂抗体出现2 次以上阳性，目前常用的抗磷脂抗体（APA ）检测手段为：

a)      抗心磷脂抗体（ACL ）；

b)      抗β2-GP1 抗体；

c)      狼疮抗凝因子

APA 对妊娠的影响

Ø       APA 从胚胎着床和早期胎盘形成阶段就发挥病理毒性作用：

a)      ACL 能浸润滋养叶细胞表面的磷脂类分子，通过抗体介导的免疫毒性作用，抑制滋养叶细胞增殖；

b)      干扰滋养叶细胞分泌、合成功能；

c)       抑制滋养叶细胞分化为合体滋养叶细胞；

d)      抑制胚胎着床和生长。

胚胎着床后和胎盘逐步形成阶段，APA 通过加速血栓形成机制，引起胎盘内血管网络微血栓形成，血流灌注不足，使患者处于易栓状态。

致病机制

a)      ACL 通过结合子宫螺旋动脉内皮细胞表面的磷脂，抑制花生四烯酸和前列腺素的代谢，加速血管收缩和促进血小板聚集；

b)      ACL 结合血小板表面的磷脂，诱导血小板的全面激活，引起血管内血栓；

c)       通过感染血栓调节素的生理作用，抑制蛋白C 激活，进一步抑制纤维蛋白原和蛋白S 激活；

d)      结合抗B2-GP1 后，抑制抗B2-GP1 的抗血栓的生理作用。

最终引起凝血、抗凝和纤溶系统失衡，虽然尚未达到生成血栓的程度，但可能会因 凝血 - 抗凝机制或纤溶活性失衡 ， 导致子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，引起胎盘灌注不良甚至梗塞，从而发生复发性流产等不良妊娠

免疫检查指征

Ø       年龄＞35 岁，2 次自然或2 次IVF 或GIFT 失败；

Ø         年龄＜35 岁，3 次自然流产或IVF 或GIFT 失败。

Ø         刺激排卵周期，卵泡发育不良（少于6 个卵泡）

Ø         原因不明性不孕

Ø         免疫紊乱史（风湿性 关节炎 、SLE 等）

Ø        IUGR 妊娠史

Ø         有一胎活产，以后反复流产者。

治  疗

Ø       小剂量主动免疫疗法。

Ø       疗程从孕前开始，每疗程免疫2 次，2 疗程法（孕前孕后各免疫1 疗程) 。每次免疫淋巴细胞总数为20 ～30 ×106 ，间隔3 周。

Ø       第一疗程结束后鼓励患者在3 个月内妊娠，如获妊娠则再进行1 个疗程。如未妊娠则在排除不育症的情况下重新进行1 个疗程免疫。

Ø       根据实验室监测情况分为4 种治疗方法：

Ø       单纯主动免疫：无血小板聚集性增高和高凝状态者；

Ø       主动免疫＋阿司匹林：血小板聚集性增高者；

Ø       主动免疫＋低分子肝素：高凝状态者；

Ø       主动免疫＋阿司匹林＋低分子肝素：血小板聚集性增高和高凝状态者。

自身免疫型

Ø       小剂量、短疗程，个体化治疗方案

Ø       抗心磷脂抗体和/ 或抗β2-GP-1 抗体高滴定度：强的松

Ø       PAGT>78% 、GMP-140 ³20ng/ml ：阿司匹林

Ø       D- 二聚体 ³0.8mg 、APTT 升高：肝素

Ø       7 种治疗方案：

Ø       阿司匹林：抗心磷脂抗体呈低滴定度和/ 或血小板聚集性增高者；

Ø       强的松：抗心磷脂抗体呈高滴定度者；

Ø       低分子肝素：抗心磷脂抗体呈低滴定度和单纯高凝状态者；

Ø       阿司匹林＋低分子肝素：抗心磷脂抗体呈低滴定度和/ 或血小板聚集性增高和高凝状态者；

Ø       阿司匹林＋强的松：抗心磷脂抗体呈高滴定度和血小板聚集性增高者；

Ø       强的松＋低分子肝素：抗心磷脂抗体呈高滴定度和高凝状态者；

Ø       阿司匹林＋低分子肝素＋强的松：抗心磷脂抗体呈高滴定度、血小板聚集性增高和高凝状态者。

Ø       强的松

Ø       预防方案：如抗心磷脂抗体效价呈高水平或持续阳性，则先用肾上腺皮质激素强的松5mg ，于排卵后第二天开始用药持续至月经来潮。如果妊娠，继续用药。

Ø       治疗方案：原则上一旦妊娠即每天开始应用强的松5mg ，持续至抗心磷脂抗体转阴并持续一个月停药。对SLE 合并抗心磷脂抗体阳性的患者：一旦妊娠就开始应用强的松，剂量和疗程根据SLE 病情进行调整。

Ø       阿司匹林

Ø       预防方案：阿司匹林25mg 每日口服，自月经周期第5 天开始应用至月经来潮，每个月经周期可重复使用。

Ø       治疗方案：一旦妊娠即开始应用，剂量为25mg 每日口服，持续至PAGT 维持在35 ％或以上即停药，多数患者可于妊娠28 周停药，个别患者PAGT 持续增高，可通过增加阿司匹林剂量使PAGT 降至50 ％左右。多数患者应用阿司匹林剂量只需要25mg/d 。

Ø       低分子肝素

Ø       预防方案：未妊娠时给予5000u 每日，皮下注射，月经周期第21 天开始用药，并维持D- 二聚体水平于0.4mg/l 以下。

Ø       治疗方案：一旦妊娠即维持用药，使D- 二聚体水平维持于0.3 ～0.5mg/l 之间，当D- 二聚体低于0.3mg/l 即停药。

病因筛查注意事项

Ø       染色体核型分析不仅要包括夫妇双方，还要注意对每一例胚胎排出物标本，送检染色体核型分析；

Ø       子宫解剖畸形首先要采用无创的检查方法，主要是B 超方法，在B 超检查不能确定的情况下，可考虑做宫腔镜和HSG ；

Ø       内分泌异常型筛查要注意排除黄体功能不全、PCOS 、高泌乳素血症、甲状腺功能紊乱、糖尿病；

Ø       感染疾病主要筛查巨细胞病毒、弓形虫和单纯疱疹病毒；