排卵障碍是多囊卵巢综合征（PCOS）患者不孕的主要机制之一，促排卵是治疗PCOS患者不孕的主要措施之一。PCOS患者促排卵的启动阈值较高，阈值窗较窄：用药量不足时可出现卵泡发育缓慢，而Gn增量过快、过多时容易多卵泡同时发育，增加卵巢过度刺激综合征（OHSS）、多胎妊娠风险增减。那究竟如何科学有效地对PCOS患者进行促排卵治疗？ 济宁医学院附属医院生殖医学科武卫华
山东大学附属生殖医院、山东大学附属省立医院的陈子江教授为各位同道带来了《PCOS诱导排卵药物的合理应用》的精彩演讲。以下是整理的重要内容。
一 一线措施
1 、克罗米酚（CC）
CC 是一线药物，主要用于有一定内源性雌激素水平的无排卵者。50mg/片，半衰期为5-7天。CC作为PCOS一线促排卵治疗，CC的起始剂量一般为50mg/d，最大剂量为150mg/g。
（1）常规用法
月经3-7天，CC 50mg/d*5天，根据卵泡发育情况酌情加用HMG（尿促性素）。如果诱导排卵失败，可逐步增加CC用量，最大剂量150mg/d*5天。
（2）其他诱导排卵方案
组A：CC 150mg * 3天 HMG
组B：CC 100mg * 5天 HMG
克罗米酚促排效果评估
CC 50mg/d 可使50%PCOS患者出现排卵，100mg/d可使74%患者出现排卵。但临床上依然有15%的患者存在 CC 抵抗 。
CC 诱导排卵治疗，周期排卵率75%-80%，每个排卵周期的妊娠率约22%，前6个月的累积活产率为50%-60%，之后增加不明显，一般推荐CC治疗不超过6个月。
何为CC抵抗？
150mg/d*5 天，无优势卵泡生长。20%左右PCOS患者CC点，原因有：循环中LH或T0过高；胰岛素抵抗或高胰岛素血症； 肥胖 。
单独CC诱发排卵失败，可考虑下述处理：
· 延长CC时间，加用促性腺激素（Gn）、胰岛素增敏剂， 肥胖 者控制体重；
· 来曲唑；
· 采用二线促排卵药物——Gn或腹腔镜卵巢打孔术（LOD）。
CC 成功诱导排卵3-4个周期仍未孕，建议进一步检查或治疗。
2 、来曲唑
来曲唑也是促排卵一线药物。通过阻断雌激素的产生，降低机体雌激素水平，可解除雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈抑制作用，导致Gn的分泌增加而促进卵泡发育。在卵巢水平阻断雄激素转为雌激素，导致雄激素在卵泡内积聚，从而增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。半衰期：30-60个小时。来曲唑促排卵优势在于可使单优势卵泡发育；无抗雌激素作用；可用于CC抵抗患者。
二 二线措施
1 、促性腺激素（Gn）
Gn 应用的主要副作用是高取消率，多胎妊娠和OHSS风险，因此作为第二线治疗。
克罗米酚无效者可考虑Gn诱导排卵，Gn推荐使用小剂量（37.5-75U/d）。与常规剂量Gn不同，小剂量Gn诱导排卵，单卵排卵率约70%，每个排卵周期的妊娠率约为20%，多胎妊娠率5.7%，OHSS的发生率＜1%。常用的方案有剂量递增方案、剂量递减方案2种。
低剂量FSH递增方案的使用原则
推荐Gn的起始剂量为 37.5-75U/d ；坚持起始剂量持续的时间7-24天，如有优势卵泡，保持剂量不变，若卵巢无反应，递增剂量不大于起始剂量的50%，最大应用剂量为225U/d。使用该方案时必须严密监测卵巢反应，以降低并发症；该方案不可能完全杜绝多胎妊娠和OHSS的风险。
2 、腹腔镜卵巢打孔术（LOD）
PCOS 的手术治疗，传统的卵巢楔切术已被放弃，目前手术方式二腹腔镜下电凝或激光卵巢打孔术。
通过破坏产生过多雄激素的卵巢间质，以期达到纠正PCOS患者的内分泌紊乱状态。腹腔镜下卵巢打孔术可以诱导单卵泡排卵，避免OHSS和高序多胎风险。术后无需特殊卵泡监测，适用于客观条件限制，无法进行B超监测者。这作为CC抵抗患者除Gn外的另一选择，但也存在副作用包括术后粘连和对正常卵巢组织的损伤，且治疗效果持续有限。
手术适应症： CC 抵抗；因其它疾病需腹腔镜检查盆腔；随诊条件差；不能进行Gn治疗监测；BMI≤34千克/平方米，促黄体生成素（LH）＞10U/L。
三 辅助措施
除了药物治疗和手术治疗外，还可采取多种辅助措施综合治疗PCOS。
1 、生活方式的调整
（1）饮食运动
目前缺乏PCOS饮食调整、运动的大样本RCT研究，尤其缺乏正常体重PCOS患者饮食调整、运动对内分泌及代谢影响的研究。
一般推荐所有PCOS患者每日摄入量 1200-1500千卡（PCOS 肥胖 患者推荐每日摄入量减少500~1000千卡） ，同时每周5天中等强度有氧运动（如：快走）30分钟。
（2）行为疗法
· 给予PCOS患者以支持，减少患者的心理压力；
· 纠正不良饮食习惯，鼓励患者改善自身环境以减少进食刺激并增加运动机会；
· 鼓励患者设定减重目标，并随访患者减重情况；
· 组织患者使用“减肥药物”“泻药”达到减肥目的。
2 、辅助用药
（1）胰岛素增敏剂
胰岛素增敏剂包括二甲双胍、噻唑烷二酮类（吡格列酮、罗格列酮）。在FDA药物分类中，二甲双胍属于B类药物，药品说明中并未将妊娠妇女列为适用人群；噻唑烷二酮属于C类药物，不能用于妊娠妇女。在2008年SHRE关于PCOS不孕治疗共识中建议发现妊娠后即停二甲双胍。
（2）口服避孕药
从以下方面改善患者身体代谢状况：
· 有效降雄：治疗后T、FT明显下降；
· 改善内分泌：治疗后抗苗勒管激素（AMH）、LH明显下降；
· 改善代谢：降低BMI；
· 改善促排卵疗效：治疗后促排卵，累积排卵率和活产率均显著高于直接促排卵的PCOS患者。
注意：避孕药使用的禁忌症及慎用情况。
（3）维生素D
补充维生素D是否能改善PCOS胰岛素抵抗等代谢指标仍有争议，因为维生素D为脂溶性维生素， 肥胖 PCOS患者补充维生素D后，主要被脂肪组织储存，无法有效提高外周血维生素D的浓度。也有研究表明，通过控制体重，脂肪组织内被储存的维生素D被释放，从而达到提高血中维生素D浓度的效果。
四 并发症
促排卵也会带来诸多并发症，诊治策略的制定需考虑诸多因素。
1 、增加多胎妊娠及相关母婴危险
多胎妊娠和分娩增加了母婴并发症：流产、早产、胎儿宫内发育迟缓、妊娠 高血压 综合征、宫缩乏力、手术产及产后出血的发生率和危险性。胎死宫内、低体重儿、新生儿窒息的发生比例也明显升高。
2 、增加卵巢过度刺激综合征（OHSS）
Gn 类或CC+Gn类药促排卵过程中，过多卵泡排卵发育时注射HCG后有发生严重危及患者生命的OHSS的可能，表现为腹胀、腹痛、腹水、胸水、 休克 、血栓栓塞、肝肾等多脏器功能衰竭等。OHSS重在预防。
3 、对卵巢储备有可能造成影响，但目前缺乏研究。
五 总结
在治疗始终，医生要充分告知患者相关风险并签署相关知情同意书。首选一线治疗方式，根据患者情况调整治疗方案，谨慎增加药物剂量。除此之外采取必要的辅助措施，尽可能减少多胎妊娠及OHSS的发生。
来源 | 医学界妇产科频道
