黄体缺陷与黄体支持

2013年《实用妇科与产科杂志》

 

王 琼   周灿权

     【摘要】 黄体缺陷是妇产科临床工作中比较常见的问题，它被认为与不孕症、早期流产、周期过短、经前期出血、甲状腺功能异常、高催乳素血症、辅助生殖技术促排卵治疗等相关。鉴于黄体缺陷的诊断目前仍缺乏可靠的手段，因此黄体支持的治疗多是基于黄体生成的理论和临床实践而做出的经验性治疗。本文将对黄体缺陷与黄体支持的相关临床问题进行讨论。 中山大学附属第一医院生殖医学中心王琼

    关键词：黄体缺陷；黄体支持；雌激素；黄体酮

    Abstract   Luteal phase defect is a common clinical phenomenon in our obstetrics and gynecology practice, and has purportedly been associated with infertility, first trimester miscarriage, short cycle, premenstrual bleeding, thyroid dysfunction, hyperprolactinemia, and ovulation induction in assisted reproductive technology. Given shorten of reliable methods for diagnosing luteal phase defect, the treatment in our clinical practice for luteal support is based on the theory of luteinizing and empirical treatment. The relevant clinical issues on luteal phase defect and luteal support will address in this paper.

         Key words： Luteal phase defect; luteal support; estrogen; progesterone

   

黄体缺陷也称为黄体功能不足（Luteal phase defect, LPD）是临床常见的问题，60年代的临床观察和动物实验研究发现黄体缺陷能够导致黄体期缩短，孕激素水平低下，或者黄体期出血从而致使胚胎着床困难而影响妊娠，或者流产甚至不孕。[qw1] 但是，经过20多年的临床研究和实践，对黄体缺陷以及针对黄体缺陷而进行的黄体支持治疗仍然存在不少争议［1］，本文将对黄体缺陷以及黄体支持的相关临床问题从定义、诊断到治疗进行讨论。

    一、黄体缺陷的定义

    黄体缺陷早在1949年由 Jones GE描述，尤其是在1971年Csapo AI报道手术切除黄体的患者将无法维持妊娠这一现象以后，黄体对于早期妊娠维持的重要性得到明确。

    黄体缺陷在大多数的文献中被认为是指患者黄体期的孕激素分泌减少而不足以维持内膜的分泌期功能，从而影响胚胎种植和生长的现象。[O2] 黄体期孕酮分泌不足可能与患者下丘脑GnRH分泌异常有关。事 实上，黄体不仅分泌黄体酮还分泌雌激素，雌激素对早期妊娠的维持也被认为是重要的，因此，黄体功能不足除了考虑孕激素分泌不足之外，雌激素分泌不足也应该 考虑。再者，即使外周血黄体酮水平正常，而内膜本身的雌孕激素受体异常，导致子宫内膜的分泌期功能不足，也被某些作者认为是受体水平的黄体缺陷。也有作者将子宫内膜淋巴细胞表面的黄体酮诱导的阻断因子（PIBF, Progesterone Induced Blocking Factor）的缺乏甚至相关细胞因子的异常都归于子宫内膜局部的黄体期功能缺陷。[qw3] 

 二、黄体缺陷的诊断

    虽然对于正常黄体功能对早期妊娠维持的重要性毫无争议，但是对于黄体缺陷的临床诊断，争议一直不断。临床工作中，黄体缺陷的诊断大致有以下三种常用方法，一是基础体温测定，二是子宫内膜时相的观察，三是排卵后孕酮激素的测定。

    基础体温测定的方法是来源于人们对正常黄体期的认识，通常认为正常的黄体期应该为12－14天，那么短于12天通常诊断为黄体缺陷。但是，根据基础体温，常出现对排卵日的确定比较困难的情况，因此黄体期长短也变得难以判断。当然LH的测定对排卵日的确定有帮助，可以比较准确地了解黄体期地长短。但是需注意，黄体期短于12天的现象也可见于健康的女性。

    外周血的孕酮水平也被认为是了解黄体功能的指标之一。在未妊娠周期，黄体酮水平的高峰通常在排卵后的6－8天，但是孕酮生成受LH脉冲影响而同样呈脉冲式分泌，其90分钟内的波动甚至可以达到8倍，因此单次血样采集获得的孕酮水平不一定能够作为黄体功能不足的绝对标准。所以，虽然黄体缺陷诊断的推荐方法是黄体中期孕酮水平小于10ng/ml，或者黄体期三次孕酮水平总和小于30ng/ml［2］，但是这一观点没有被广泛接受。也正是因为黄体期孕酮水平的波动范围较大，因此一直难以确定正常妇女黄体期孕酮水平的绝对标准，也难以描述排卵后正常妇女孕酮水平变化的标准特征［2］。[O4] 而且，患者一旦获得妊娠，妊娠黄体将得到胚胎分泌的HCG的刺激，因此此时的黄体酮只能反应胚胎是否存活[O5] ，而不能作为是否需要安胎的指标。

    活检子宫内膜进行病理形态学观察子宫内膜分泌期时相曾被认为是诊断黄体缺陷的金标准，通常认为相差2天以上可以诊断黄体缺陷。但是，近年来的前瞻、双盲、随机对照研究发现子宫内膜组织学病理分析也是一个不明确的诊断方法。2004年在fertility and sterility 上发表了多篇RCT研究结果，这些文章报告了子宫内膜活检病理诊断观察结果在同一患者的不同周期之间、不同观察者之间以及同一观察者自身的差异[O6] ［3］，还有研究发现子宫内膜活检的病理结果与不孕的病史没有关联[O7] ［4］。这些报道的研究结果均质疑子宫内膜组织病理活检结果对不孕症和黄体缺陷的诊断的意义。鉴于子宫内膜组织病理诊断的不确定性，近年来对黄体期子宫内膜接受性的研究集中于分子标记［5］，也希望这些分子学标记物能够提供给黄体缺陷的诊断，但是，目前这些分子标记还处于研究阶段，缺乏确切可靠的结论。

    三、黄体缺陷的治疗

    由于黄体缺陷的临床诊断手段得到的不明确结果，目前对于黄体缺陷患者的黄体支持治疗多是经验性的。黄体缺陷被认为与不孕症、早期流产、周期过短、经前期出血、神经性厌食症、饥饿、运动过量、紧张、肥胖、子宫内膜异位症、高龄、甲状腺功能异常、高催乳素血症、促排卵和辅助生殖技术和PCOS等等相关，[qw8] 因此经验性治疗的经验来源于两个方面，一是已经比较明确的存在黄体功能不足的异常或者疾病，如：甲状腺功能异常和高泌乳素血症导致垂体下丘脑功能异常而影响LH分泌、低促性腺激素性闭经患者LH分泌不足等。二是大量的临床观察研究，提示黄体支持将有助于改善妊娠结局，从而猜测存在黄体功能不足的人群，如：不明原因的复发性流产患者［6］ 以及辅助生殖技术治疗后的患者。

     辅助生殖技术治疗后的患者存在黄体功能不足的可能原因目前认为有两方面，第一是降调节药物的使用包括GnRH激动剂和拮抗剂，他们均可能影响LH的分泌水平和频率，导致孕酮分泌异常；第二是促排卵后的高雌激素水平负反馈影响LH的分泌导致黄体功能不足。但是，文献报道，在使用促排卵药物克罗米芬的宫腔内人工授精周期黄体功能未受到影响［7］，估计与该研究中克罗米芬促排卵后雌激素平均水平不高有关。

        黄体支持的药物主要包括HCG、黄体酮和雌激素。临床观察发现促排卵似乎有助于治疗黄体缺陷的患者，但是目前仍不清楚其治疗的疗效是来源于多个卵泡发育还是卵子本身质量得到提高。

    黄体酮有口服、肌注和阴道局部用药三种制剂。口服孕酮制剂经口服吸收，利用率低，一般比较少用。口服微粒化黄体酮在1980s末期用于IVF-ET黄体支 持，随后的研究发现口服微粒化黄体酮会减少激素的生物学活性，妊娠结局稍差。卵巢早衰患者口服微粒化黄体酮其内膜分泌期转化也不明显。地屈孕酮是天然孕酮 的反式结构，口服吸收利用率较天然孕酮明显增高，但是外周血药物水平检测困难。而地屈孕酮于1987年首次报道运用于刺激周期 IVF-ET的黄体支持，口服后内膜分泌期转化可达预期。肌注制剂的溶剂为油剂，油剂在肌肉内难吸收易形成硬结。1985年Leeton et al首次证实用50mg肌注黄体酮延长体外受精－胚胎移植（In Vitro Fertilization and Embryo Transfer, IVF-ET）刺激周期的黄体期。文献报道50－100mg/天肌注黄体酮的IVF-ET妊娠结局没有差别。肌注黄体酮的常见副作用是注射部位疼痛、红疹、炎症和水肿，少见副作用有嗜酸细胞性肺炎或者脂膜炎［8］。而阴道用制剂吸收及利用率较高，临床运用逐渐广泛。阴道途径使用的黄体酮不经过肝脏代谢，存在阴道（子宫）首过效应，所以在子宫局部浓度较高而被广泛运用。也有学者通过直肠途径运用黄体酮，需注意以50－100mg通过舌下、口服、阴道和直肠给药进行血清黄体酮浓度比较时发现，在第一个8小时内直肠给药的血清浓度是其他给药方式的2倍，并且直肠给药存在用药不方便，受肠腔内容物影响的缺点，并且目前尚缺乏与其他用药方式进行大样本前瞻性对照研究的结果。

        黄体期添加HCG能够挽救黄体功能不足，从1980s后开始作为标准的黄体支持药物运用。HCG可以同时刺激黄体产生雌激素和孕激素，可以增加子 宫内膜的胎盘蛋白14、整合素和松弛素而有利于胚胎种植。但是，如果雌激素水平超过2500－2700pg/ml或者卵泡数目超过10个容易诱发卵巢过度 刺激，因此采用HCG进行黄体支持需谨慎。

    由于黄体产生两种重要的激素，即黄体酮和雌激素，黄体酮在胚胎种植中的作用比较清楚，而雌激素在黄体支持中的作用尚不清楚。从1993年开始，不断有前瞻 性临床研究证实IVF-ET刺激周期加用的雌激素将有利于提高妊娠率。但是，对于雌激素添加与否以及添加的时机和剂量仍然存在争议［9］。

        还有少量的文献报道GnRH的激动剂可用于黄体支持，但是没有被广泛接受和运用。由于子宫内膜接受性分子标记的研究成果，也有报道将集落细胞刺激因子、白介素和免疫细胞以及生长激素等等注入宫腔局部或者全身运用进行黄体支持，但这些方法均不及黄体酮的运用有效［10］。

    综上所述，临床上对于黄体缺陷的诊断和治疗既有清楚的事实依据可供我们参考运用，也有不明确的数据和报道值得我们进行更深入的研究。

参考文献：

［1］Shivapathasundram G, Kwik M, Chapman M. Luteal phase defect: part of the infertility zeitgeist or relic from the past? Hum Fertil (Camb). 2011 Mar;14(1):60-3.

［2］Jordan J, Craig K, Clifton DK, Soules MR. Luteal phase defect: the sensitivity and specificity of diagnostic methods in common clinical use. Fertil Steril 1994;62:54-62.

［3］ Myers ER, Silva S, Barnhart K, Groben PA, Richardson MS, Robboy SJ et al. 475 Interobserver and intraobserver variability in the histological dating of the endometrium 476 in fertile and infertile women. Fertil Steril 2004;82:1278-82.

［4］Coutifaris C, Myers ER, Guzick DS, Diamond MP, Carson SA, Legro RS et al. 478 Histological dating of timed endometrial biopsy tissue is not related to fertility status. 479 Fertil Steril 2004;82:1264-72.

［5］Casals G, Ordi J, Creus M, Fábregues F, Carmona F, Casamitjana R, Balasch J. Osteopontin and alphavbeta3 integrin as markers of endometrial receptivity: the effect of different hormone therapies. Reprod Biomed Online. 2010 Sep;21(3):349-59.

［6］Hussain M, El-Hakim S, Cahill DJ.  Progesterone supplementation in women with otherwise unexplained recurrent miscarriages. J Hum Reprod Sci. 2012 Sep;5(3):248-51.

［7］Kyrou D, Fatemi HM, Tournaye H, Devroey P. Luteal phase support in normo-ovulatory women stimulated with clomiphene citrate for intrauterine insemination: need or habit? Hum Reprod. 2010 Oct;25(10):2501-6.

［8］张平贵，孙洪霞，牛志宏。助孕术后肌注黄体酮致人工性脂膜炎15例分析。中国实用妇科与产科杂志。2012 Dec;28(12):948-949.

［9］Tonguc E, Var T, Ozyer S, Citil A, Dogan M. Estradiol supplementation during the luteal phase of in vitro fertilization cycles: a prospective randomised study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Feb;154(2):172-6.

［10］Check JH. Luteal phase support for in vitro fertilization-embryo transfer--present and future methods to improve successful implantation. Clin Exp Obstet Gynecol. 2012;39(4):422-8.