OHSS 病理生理：
在辅助生殖技术中促排卵是其中重要的步骤，其中一定程度的卵巢刺激时必要的，然而过度的反应性可能导致有潜在生命危险的过度卵巢刺激，卵巢过激的平均发生率在 3~6% ，在所有周期中重度的发生率是 0. 1~3% ，卵巢过激在所有的辅助生殖技术中，在克罗米芬的周期中或是自发妊娠中也有可能出现。 潍坊市人民医院生殖医学中心栾素娴
卵巢过激的高危因素如下：年轻小于 35 岁， BMI 低，大剂量的外源性促性腺激素， E2 水平较高或是增长过快，以前的过激病史，治疗不育症的内科医师应该充分了解 OHSS 的病理生理，尽量避免这种医源性疾病。
血管通透生增高和卵巢增大是所有的共性，液体从血管渗出到第三腔隙导致低血容量，轻度的卵巢增大缺乏临床的参考意义，重度者特征是卵巢增大、 胸腔积液 、腹水、积液、血液浓缩、血栓形成如表 1
雌激素：雌激素在 OHSS 的病理生理中占有重要的位置，作为当时一种高水平的性激素与 OHSS 的症状有很大的关联，这种关联使人们相信高浓度的雌激素水平导致此种过激的症状，然而，有证据表明，雌激素对 OHSS 不是必要的条件，有一 17 、 20 单甾裂解酶缺乏的妇女，尽管她雌激素水平很低但是在辅助生殖技术中也发生了卵巢过度刺激。单纯高水平的雌激素并不导致过激，只有在ＨＣＧ也迅速升高的情况下 . 现在高雌激素水平与过激的相关性， 仅仅表示高雌激素代表颗粒细胞功能活跃，尽管如此，高浓度的雌激素仍然被认为是卵巢过激的最好的预测指标。
HCG 早辅助生殖技术中常用来刺激ｌｈ受体，激发ｌｈ峰水平，促进卵泡最后阶段的发育和成熟， HCG 的生物活性是ｌｈ的６～７ 倍，由于其较长的半衰期，对受体的亲和力更长久。高浓度的 HCG 水平是 OHSS 启动的基础，但并非必须。
有人评估了 27 名 HCG 水平超过 150000IU/L 的妊娠妇女，均没有自发的发展为 OHSS, 但是在同期杂志上，也报道了一例 36 岁妇女自然自然妊娠在 10 周妊娠时发生 OHSS 的个案，以前已经出现过 4 例这样的相关报道。
Inflammatory mediators 炎性介质：在 OHSS 的病理生理中有许多免疫系统的产物，在卵泡最后成熟阶段、排卵、黄体功能和胚胎植入的过程中伴发的炎症反应中有许多的细胞因子，在许多 OHSS 病人中发现白介素的浓度较高，其中白介素 6 的表达较高，后者与血管的渗透性、血液浓缩、血浆高雌激素水平有关、同时抑制肝脏产生白蛋白。
Renin-angiotensin system
血浆肾素活性与 OHSS 严重程度的直接相关性在 20 年前就已经很清楚了，卵巢能够合成肾素的前体 - 肾素原和肾素，此外， 在 OHSS 的病人中卵泡囊肿和腹水中血管紧张素的浓度远远高于血浆中的浓度， 已经报道了在一例重度 OHSS 患者中发现血浆中的血管紧张素转化酶浓度较高，然而 , 肾素 - 血管紧张系统活性可能影响 OHSS 但不能导致 OHSS ，低血容量与由肾素血管紧张素引发的高醛固酮血症有关的 。
Vascular endothelial growth factor (VEGF) ：通过对啮齿类动物的研究，证实 OHSS 患者在性腺激素刺激阶段和后续的 HCG 注射阶段中，血管渗透性、 VEGF 和 VEGF 受体存在较高的水平。然而，这些参数的进一步变化受 HCG 水平的影响，随之而来的刺激， VEGFR 只有在黄体血管中存在，但是在 HCG 刺激后，这些受体在黄体的所有组织中都能找到，另外， VEGF and VEGFR 在 HCG 注射后 48 小时浓度达高峰， VEGF 通过改变上皮连接蛋白之间的结构，增加血管渗透性， 包括钙黏连蛋白、和肌调节蛋白 5 。当以脐静脉血管作为 OHSS 的模型时， HCG 和 VEGF 改变 肌动蛋白，后者是增加血管渗透性，当 HCG 和 VEGF
增加时，钙黏蛋白浓度升高，但是并不伴随雌激素的增加， 最近一项通透血管模型（黄体颗粒细胞和胎儿脐静脉上皮细胞）研究表明 HCG 导致 VEGF 浓度升高和血管渗透性增加，这和内皮细胞上 claudin 5 表达减少相关，
. Prevention strategies ：预防措施：
预防 OHSS 最重要的方面是临床对高危因素的判断，在面对高危因素的局面下，有许多步骤可供参考 (Table 2).
Coasting 滑行 ; 是指针对高雌激素水平的患者延缓应用 HCG ，直到有个较安全的雌激素水平时。
在这个阶段应该停止或是减少促性腺激素，在一项回顾性的研究中高风险的妇女停止 Gn 最少 3 天血浆中雌激素的浓度会降低 63% (from 18,043 to 6,656 pmol/L), 而继续接受 Gn 的高危妇女只减少了 29% (from 14,205 to10,132 pmol/L) 。关于滑行，停止 Gn ，最多 3 天，会降低 OHSS 的风险，但是不会影响妊娠率。然而，停止 4 天或超过以上天数，会导致较低的胚胎种植率 , 原因可能是影响子宫内膜的容受性。
是否应用滑行通常由应用 Gn 时血浆雌激素水平决定的，不过，什么时候应该应用 Gn ，目前还没有一致意见，许多文章认为雌激素的最低切割值在 2,500 and 4,000 pg/ml 之间。
滑行预防 OHSS 的理论尚不明确，卵巢所有卵泡尤其是直径小于 14mm 的卵泡的凋亡增加被认为可能是滑行理论的机制，
原因是上述卵泡是血浆中高浓度雌激素和血管活性物质的首要因素， 滑行之后随之而来的是血清雌激素和卵泡分泌表达的 VEGF 的减少，尽管滑行在预防 OHSS 中是比较普通的步骤，但是确实被认为最有意义的，原因是滑行后血清雌激素浓度显著降低 , 目前尚缺乏关于滑行与不滑行的 RCT 研究 . 证实滑行是 OHSS 有效地预防措施的证据尚不充分，即使滑行 OHSS 的发生率仍高达 9 、 4% 。
Albumin administration 白蛋白的治疗：
白蛋白是一种低分子量的血浆复合物， 对血浆胶体渗透压由主要的影响。人白蛋白在 OHSS 高危妇女中是在 HCG 应用日开始应用以预防 OHSS 的发生，然而 , 它的有效性仍是很有争议的， 2002 年的一篇综述总结了 5 个 RCT 研究，在 193 名妇女应用白蛋白， 185 名妇女为对照组，白蛋白组 OHSS 的发生率是 0.28 (95%IC 0.11–0.73). ，根据该研究， 18 名高危妇女有必要进一步预防可能发生的 OHSS 。
然而，后继的临床研究并没有显示应用白蛋白的益处。在众多的研究中，一项 RCT 包括 998 名高危妇女， 一组是取卵后即刻给予 40g 白蛋白，对照组不采取治疗措施，连续 7 天的治疗后，对比两组在血液浓缩、肝肾功能障碍、中或重度 OHSS 的发生几率都没有明显的区别， (the incidences of moderate-severe and severeonly
OHSS were identical between the groups 两组中重度和重度 OHSS 的发生率完全相同 ). 作者结论取卵时给予白蛋白对预防 OHSS 没有用处。
Renin-angiotensin system blockade RAS 系统的阻断：已经报道的两组病例说明了双重阻断的应用，即血管紧张素受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂的联合应用，在这两项研究中， 14 名高危妇女 ( 雌二醇 >8,000 pg/ml) 参与研究， 2 名发展为中重度 OHSS (14.4%). 这两项研究中，胚胎被重新冻存，在下个周期进行移植，然而 , 肾素 - 血管紧张素的激活可能是 OHSS 的结果而不是原因，当考虑到这个阶段是就应该小心，因为这不但对即将妊娠的胎儿有害，而且可能加重 OHSS ，导致 肾衰 竭。
Dopamine agonist administration 多巴胺激动剂的应用
在动物模型中发现多巴胺激动剂卡麦角林可以抑制局部卵巢 VEGF 受体磷酸化水平并且它的后继作用可以对抗 VEGF2 血管渗透性，不影响黄体的血管生成，卡麦角林成为临床研究的目标，一项随机对照临床研究——取卵后卡麦角林 0.5mg 每天连用 3 周为研究组，对照组不采取措施 . 结果表明，两组的妊娠率、种植成功率、流产率几乎相同，早期 OHSS 率 (HCG 应用后 9 天之内出现 OHSS) 研究组明显低于对照组， (0.0% vs. 14.5%). 晚发 OHSS （ 10 天以后）两组没有区别，治疗组是 10.8% ，对照组 3.6% , 全部 OHSS 发生率分别是 — 卡麦角林组 10.8% 对照组 18.1% 。
Non-steroidal anti-inflammatory administration 非甾体抗炎药物的应用：最近的一项 RCT 研究表明，小剂量阿司匹林（卵巢刺激的第一天开始给予 100mg 每天）在高危妇女中应有有预防 OHSS 的作用，这项研究评估了 2,425 个应用 GnRHa 的周期，有 1,192 名高危 OHSS 风险的妇女，其中 780 名随机接受了阿司匹林 ,OHSS 的发生率是 0.25% 对照组 8.4% ( 剩余未接受阿司匹林治疗的 ) ，两组妊娠率相似。 Meloxican 是另一种非甾体抗炎药物，该药物在动物模型中研究表明可通过减少卵巢体积和 VEGF 表达降低 OHSS 发生。
GnRH antagonist protocol ： GnRH 拮抗剂方案
GnRH 拮抗剂可以直接抑制促性腺激素的分泌，它们通常用在外源性激素开始刺激之后，并可缩短治疗的持续时间， A recent meta-analysis [39] reported a discreet worsening in pregnancy rates when GnRH antagonist
regimens were compared to the standard long protocol
(OR=0.83; 95% CI=0.72–0.95), 最近一项研究表明， GnRH 拮抗剂的样本与标准长方案相比较， 妊娠率有点下降 ，
据报道与其他预防 OHSS 的措施相同，重度 OHSS 明显减少， (OR=0.60, 95% CI 0.40–0.88) as well as fewer interventions to prevent OHSS (OR=0.43, 95% CI 0.20–0.92).
另外，因为这种药物在刺激卵巢时不被用来阻断垂体分泌功能，所以当应用 GnRH 拮抗剂方案可以用 GnRH 激活剂诱导卵泡成熟， This issue will be discussed later. 本刊以后将讨论这些问题。
Reducing HCG dosage ：减少 HCG 的用量：就促排卵而言，以前的 HCG 的剂量时 1 万单位，现在一种渐减少的剂量逐渐被推荐，范围是 5,000 到 2,500 IU. 在 250 个周期的回顾性研究中， HCG 的习惯和一种减少的剂量 3,300 单位相比较，两者都是用于血清雌二醇浓度在 4,000 and 5,500 pg/mL ， 卵泡的成熟率、受精率、妊娠率在两组间没有明显区别。这表明降低 HCG 用量，不影响 IVF 的结局。最近，一项关于在 21 名高危妇女中应用 HCG2,500 单位的安全性与有效性的实验性研究的评估中发现，没有发现中重度的 OHSS ，并且有较高的妊娠率 (61.9%), 据此作者认为减少 HCG 用量的做法不影响 IVF 的结局同时可以降低 OHSS 的发生率。
Eliminate HCG ：清除 HCG
既然没有 HCG 这种激素的应用就没有观察到中重度的 OHSS ，那么从理论上讲如果不用 HCG ， OHSS 的并发症可以消失， 重组 lh 可能是 HCG 的一种安全的代用品， 但是应用重组的 lh 在经济上不可行。 虽然如此， 5,000 单位的 HCG 相当于重组的 lh 剂量在 15,000 and 30,000 IU 。在 GnRh 拮抗剂方案中 GnRh 激动剂可以用来代替 HCG 诱导卵泡成熟，以 GnRh 激动剂取代 HCG 在经济上是可行的，同时还有较高的妊娠率，而且会降低中重度 OHSS 的发生率，两项回顾性队列研究，评估了 2,289 个卵子捐献者的卵巢刺激周期，回顾性分析了 2,077 个周期，和 212 个 RCT 周期 — 比较 HCG 和 GnRH 激动剂诱导卵泡最后成熟的作用。结果表明后者中重度 OHSS 明显降低，应用激动剂没有过激的报道，而 HCG 中有 14 例报道，（回顾性分析中 13 例， RCT 中 1 例）。另一明显的区别是回顾性分析中激动剂的受精率轻微增加 (65% vs. 69%; HCG 组 vs. GnRH 激动剂组 ) ，这种现象在 RCT 中也有 (67.8% vs. 71.1%), 但是这种区别没有统计学意义。
在应用 GnRH 激动剂而不是 HCG 的高危妇女中没有中重度 OHSS 的报道，在一项随机临床对照研究中，评估了 66 名 PCOS 的高危妇女或以前有高敏感反应者，这些妇女被随机分为标准长 GnRH 诱导方案中 HCG 和 GnRH 激动剂最后诱导卵泡成熟两组 ，只有 HCG 组的妇女出现各种形式的 OHSS ， (31%, 10 of 32). 在以下妊娠结局的相关因素中 - 种植率 (36.0% vs. 31.0%, GnRH 激动剂组 vs. HCG 组 , respectively), 临床妊娠率 (56.7%vs. 51.7%, respectively), 或者是持续的妊娠率 (53.3% vs. 48.3%, respectively). 并没有发现明显的区别。
另一项研究是一项对 42 名妇女进行的回顾性的观察，这些妇女均是 PCOS 患者，她们以前均有因为 OHSS 风险而被取消周期的经历， 这些妇女接受拮抗剂方案， GnRH 激动剂诱导卵泡最后成熟 :
所有的人都完成了取卵，没有人发展为 OHSS 。 胚胎均被冷冻，后来进行的植入。
In vitro maturation of oocytes (IVM) 体外卵细胞成熟
预防 OHSS 最安全的方式是不要刺激卵巢，在 IVM 周期中 , 不成熟的卵母细胞都是从刚刚受到刺激或是完全未受刺激的卵巢， 卵母细胞在固定的培养基内培养 24 至 48 小时成熟后，然后通过体外受精或是 IGSI 方式受精，胚胎移植还是和往常一样 ; 通常 2 个胚胎在受精后 2 天或是 3 天进行移植，在 IVM 周期卵巢不受到刺激可以有许多好处，包括以下几点 : 减少药品的费用，没有 OHSS 的风险，减少了病人反复进行临床和实验室评估的次数。
在 PCOS 的妇女中进行 IVM 的临床实验证实在胚胎移植中有较高的妊娠率， (20–54%) ，和较好的胚胎移植率 (5.5–34.5%). 当应用于有排卵的妇女中，结果不理想，每移植成功率中妊娠率是 15 至 33.3% ，植入成功率是 8.8 至 22.6% 。有文献报道，大约 400 名孩子是 IVM 中诞生的，他们出生后的后续研究表明是可以放心 的，妊娠率的升高最近有报道认为是由于较好的实验室条件和临床策略，在取卵前应用 HCG 可以导致较高的卵泡成熟率，良好的内膜准备可以导致较高的植入率，这可以在每个胚胎移植率中要取得较高的妊娠率，高达 40%. 尽管临床报道好的结果，但是 IVM 还没有成为受精治疗的主流。重要的原因是 : 1- 从没有受到刺激的卵巢中取得未成熟的卵母细胞并培养有一定的技术难度 ; 2 – 与传统的 IVF 治疗相比，活胎的几率较低， 3- 有报道称人类未成熟的卵母细胞中减数分裂纺锤体异常和染色体异常率较高。
Conclusions 结论： OHSS 的发生在辅助生殖技术是最严重的并发症，为取卵而进行的卵巢刺激不光是昂贵的而且给所有人沉重的感情负担，降低 OHSS 风险是关键的环节，尤其是针对那些被认为是高危的患者 — 发展为综合症的机会是 20%— 同样适用于经历相同程序而进行卵子捐献的妇女，我们相信， 针对高危妇女，提供可以接受的费用的情况下尽量消除 OHSS; 我们应该努力研究并精密推算 GnRH 抑制剂和激动剂、 IVM 的实现程序。 然而目前尚缺乏大数据的前瞻性对照研究来证实方案的有效性，在现有方案的基础上尽可能做到完全避免 OHSS 。
