2015-03-02   李坚 范光升等   中国生殖内分泌网 济宁市第一人民医院生殖医学中心乔岩岩

复方口服避孕药（ combinedoral contraceptives ， COC ）是含有雌激素和孕激素，用来控制生育的复合甾体激素制剂。第 1 个 COC 制剂在 1960 年研制成功并批准上市，经过 50 多年的发展， COC 已经成为全球常用的避孕方法之一，正确使用时妊娠率仅为 0.3/ 百妇女年。但在我国，许多临床医务人员在应用 COC 时常常存有一些困惑，尤其是在长期使用、对生育功能和子代的安全性影响，以及妇科恶性肿瘤风险等方面，从而导致推荐选用 COC 避孕的概率较低。本文就 COC 的几个集中、常见临床认知问题进行阐释。

1960 年，第 1 个 COC — Enovid 在美国上市。其后 50 年间， COC 因其高效、简便、可逆以及避孕之外的获益等优势，在全球范围内得到普遍使用，并逐渐成为最为广泛使用的避孕方法之一。 COC 的发展主要体现在降低雌激素剂量，开发新型孕激素，改变雌、孕激素的不同组分，以及改变不同给药方案等方面，旨在保证其高效避孕作用的基础上，降低和减少使用过程中可能出现的不良反应，同时增加避孕之外的健康获益。 COC 是通过抑制排卵、改变子宫颈黏液性状、改变子宫内膜形态及功能、干扰输卵管功能等多环节的作用，达到控制生育的目的。欧美的一些国家 COC 在育龄期妇女中的使用率已达到 30% 以上；而在中国，由于长期以来业内外对 COC 的认识不足，或者存在多方面的障碍，在已采用避孕措施的已婚妇女中使用率仅为 1% 左右。

一、长期服用 COC 是否对身体有害，是否应该间断使用？

自问世以来， COC 因其避孕高效性等特点被广大发达国家的妇女所接受，但长期不间断地按周期服用 COC 的安全性不断地被人们所关注。 COC 使用的安全性主要涉及 3 方面，包括心血管疾病、致癌和生育安全。目前，有一定的临床证据并已达成专家共识的、与 COC 使用相关的安全性风险是静脉血栓栓塞（ venous thromboembolism ， VTE ），包括深部静脉血栓和肺栓塞，而 VTE 风险的增加是发生在服药后的 3 ～ 6 个月内，并不随 COC 使用时间的延长而继续增加。与人们的担心相反，下面的证据还提示长期使用 COC 带来的益处。

基础研究和临床实践始终在关注 COC 使用与 VTE 发生的关联性，长期以来进行大量的研究表明，服用 COC 的妇女 VTE 发生风险会升高，为 9/ 万妇女年，较未妊娠且未服用 COC 妇女高 1 倍，但远低于妊娠期、产褥期发生 VTE 的风险（分别为 30/ 万妇女年、 65/ 万妇女年）。而且， VTE 所致的死亡率远低于人工流产所致的死亡率。另外， 2007 年， Dinger 等研究发现，极低的 VTE 风险更可能发生在使用 COC 的初期，尤其是前 3 个月；如果在停用一段时间后再次使用时，会使 VTE 风险再次升高。 VTE 的风险还包括吸烟、糖尿病史、肥胖、高血压等因素，存在这些高危因素的妇女应避免使用 COC 。

研究发现，长期服用 COC 对女性的骨密度有利。 2011 年， Wei 等报告了 1 项横向研究，随机选取年龄 50 ～ 80 岁之间的人群进行研究，共 491 例妇女完成了问卷调查和骨密度检测，其中 460 例妇女还进行了脊椎变形分析，结果显示，在调整混杂因素后，曾服用 COC 的妇女，其全身和脊椎的骨密度明显高于未使用过 COC 的妇女；而且服用 COC 的时间越长，对其全身和脊椎骨密度降低的保护作用越明显。服用 COC 5 ～ 10 年脊椎变形风险显著降低。

2013 年， Nagy 等对 5 222 例孕妇通过羊水穿刺进行胎儿染色体基因分析，共检测出 119 例染色体异常，包括染色体结构异常或数目异常，选出其中数据齐全的、羊水穿刺结果证实胎儿是 21 三体、 18 三体或 13 三体的 37 例高龄孕妇为研究组，同时选出羊水穿刺结果证实胎儿染色体核型正常的 92 例高龄孕妇为对照组，并且获取了两组在生育期影响排卵数量等相关因素的详细资料，结果显示，妊娠三体胎儿的孕妇在妊娠前 COC 平均使用时间更短（分别为 3.4 、 6.0 年， P=0.001 4 ），评估的平均排卵 __ 数更多（分别为 274.6 、 224.0 个， P=0.000 3 ）。这表明，既往使用 COC 时间越长、排卵周期数越少，三体胎儿的发生率越低。

综上所述，针对 COC 长期使用安全性的研究结果表明，使用 COC 是安全的，而且长期服用可以带来更多的获益。尚无证据提示需要间断服用 COC ，而且在间断使用的停药期间只会增加意外妊娠的风险。

二、服用 COC 期间意外妊娠，是否会导致胎儿畸形或死亡？

COC 上市以来在国外广泛使用，早在 1990 年， Bracken 采用荟萃分析（ Meta 分析）的方法，评估妇女在妊娠早期误服 COC 后其分娩的子代发生先天性畸形的风险，分别对先天性心脏缺陷和肢体短小缺陷进行分析，结果发现，先天性心脏缺陷的发生风险为 1.06 ，而肢体短小缺陷的发生风险为 1.04 。提示妊娠早期服用 COC 与新生儿生理缺陷之间无相关性。

2009 年， Nørgaard 等以丹麦全国的医疗数据，对孕妇在妊娠早期服用 COC 与男性子代尿道下裂发生风险的相关性进行了病例对照研究，在 1996 年 1 月至 2005 年 12 月期间存活的出生男婴中，选取产后确诊的所有尿道下裂病例（ n=1 683 ），每个病例在同一出生医院且年龄相当的婴儿中随机选择无尿道下裂的 10 例为对照（ n=15 650 ），研究结果并不支持妊娠早期服用 COC 与男性子代发生尿道下裂风险的增加有关。

2008 年， Jellesen 等对 1996 年至 2002 年丹麦的 92 719 例孕妇进行队列随访，研究妊娠期服用 COC 与胎儿死亡率的关系，结果表明，妊娠期服用 COC 不增加胎儿死亡的风险（ HR=1.01 ， 95%CI 为 0.71 ～ 1.45 ）。妊娠前及妊娠期间服用 COC 与胎儿死亡率增加无关。

综上所述，妊娠前或妊娠期服用 COC 不增加胎儿生理性缺陷或死亡的风险。

三、使用 COC 后是否需停药 3 ～ 6 个月再妊娠？

迄今尚无证据表明服用 COC 的妇女需要在停药 3 ～ 6 个月后再妊娠。早在 1985 年， Harlap 等对 33 545 例孕妇进行临床观察，在曾经服用 COC 及停药 1 个月内妊娠的 8 522 例妇女中，其婴儿的畸形发生率为 17.2 ‰，与采用其他避孕措施或未避孕的 25 023 例妇女所娩婴儿的畸形发生率（ 1.50% ～ 2.01% ）相比，差异无统计学意义。

育龄期妇女采取 COC 避孕，或者妊娠时误服 COC 均不会导致新生儿致畸。而且，目前临床所使用的 COC ，服药后短时间内即被排泄或清除。停用 COC 后 2 周左右即可恢复排卵。因此，停用 COC 后即可考虑妊娠，无需等待 3 ～ 6 个月。

四、使用 COC 是否对生育功能有影响？

使用 COC 不仅对妇女的生育功能无不良影响，甚至有明显的保护作用，主要是通过下述几个方面产生直接或间接的作用：

1. 妇女坚持和正确使用 COC ，其第 1 年的妊娠率仅为 0.3/ 百妇女年，能有效避免意外妊娠和人工流产，特别是重复流产，这是对女性生育功能的最好保护。

2. COC 可有效降低盆腔炎的风险。其主要的机制为， COC 可增加子宫颈黏液的黏稠度，阻止下生殖道病原微生物上行。另一方面， COC 可抑制子宫内膜，减少月经量，降低由于经血逆流所致的盆腔炎的风险。国外的观察显示，服用 COC 可使盆腔炎的发生率降低 50% ～ 60% ；不仅如此，在经腹腔镜确诊的盆腔炎中，在服用 COC 期间所发生的盆腔炎，其炎性反应程度轻微。

3.COC 能够有效预防异位妊娠的发生。主要的机制是 COC 能几乎完全抑制排卵并能有效干扰受精。 COC 可减少 90% 的异位妊娠的发生，文献报道， COC 使用者异位妊娠的发生率仅为 0.005/ 千妇女年，与配偶采用输精管切除避孕的妇女相近，远低于使用避孕套、阴道隔膜、带铜宫内节育器及行输卵管绝育的妇女。 COC 强效的避孕效果使其即使避孕失败，异位妊娠的发生率也极低。

除上述直接作用外， COC 还可以通过降低子宫内膜癌和卵巢上皮性癌（卵巢癌）的发生风险来保护生育功能。

五、使用 COC 是否会增加妇科恶性肿瘤和乳腺癌的风险？

长期服用 COC 对常见的妇科恶性肿瘤的发生是否有影响，是各国学者研究的热点。 2010 年， Hannaford 等发表的 1 项前瞻性队列研究，对英国 1 400 家医疗机构的 46 112 例妇女进行了长达 39 年的随访，其中服用过 COC 组为 819 175 妇女年，从未服用过 COC 组为 378 006 妇女年，结果发现，服用过 COC 的妇女全因死亡率明显降低（ RR=0.88 ， 95%CI 为 0.82 ～ 0.93 ）；而且，所有的恶性肿瘤（包括结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌等）所致的死亡率也明显降低。

1. COC 与卵巢癌：卵巢癌的发病率在女性生殖器官恶性肿瘤中居第 3 位，其发病机制复杂， 1 个主要的因素可能与卵巢反复排卵造成卵巢表面上皮细胞非正常增殖有关。 1970 年就已经有研究报道， COC 可以降低卵巢癌的发病风险。随后各国学者进行了多项研究，结果均显示， COC 可以降低卵巢癌的发生风险，这一结论已得到公认。

Hankinson 等的研究表明，服用 COC 时间越长，卵巢癌的发生风险越低，服用 1 年卵巢癌的发生风险降低 10% ～ 12% ，使用 5 年后，卵巢癌的发生风险降低约 50% 。近年来的大量研究也表明， COC 对卵巢癌的发生有保护作用， COC 对卵巢癌发病的保护可能是通过抑制排卵和降低血促性腺激素水平而发挥作用。 2013 年， Havrilesky 等针对 PubMed 等数据库中的 24 个相关研究的 Meta 分析显示，与从未服用过 COC 的妇女相比，服用 COC 可使卵巢癌发生风险降低 27% ，且降低风险的程度与服药的持续时间相关，服用 COC 10 年及以上者可使卵巢癌发生风险降低至少 50% ；结果还显示， COC 降低卵巢癌风险的程度与首次服药年龄及距离上次服药时间间隔的长短相关，首次服药年龄越早、距离上次服药时间越短，降低卵巢癌发生风险的作用越强。

目前已公认，服用 COC 的妇女卵巢癌风险降低，且首次服药年龄越早、服药时间越长，卵巢癌风险越低，而且停药后该保护作用仍能持续存在。

2. COC 与子宫内膜癌：子宫内膜癌是妇科常见三大恶性肿瘤之一，大多数子宫内膜癌为雌激素依赖型。 Schlesselman 对 COC 上市后早期内的多项长期观察的数据进行 Meta 分析，结果显示， COC 使用 4 年、 8 年和 12 年时，子宫内膜癌的相对危险度分别为 0.44 、 0.33 和 0.28 。表明使用 COC 可显著降低子宫内膜癌的发病风险，并随着持续使用时间的延长，防护作用持续增加。同样的研究结果还发现，即使在停用 COC 5 年、 10 年、甚至 20 年后，子宫内膜癌的相对危险度分别为 0.33 、 0.41 和 0.51 。证实 COC 对预防子宫内膜癌的保护作用依然持续存在。

COC 降低子宫内膜癌发生风险的作用机制，可能为 COC 抑制了卵巢自身分泌的雌激素对子宫内膜的刺激，同时， COC 中的高效孕激素成分能充分使子宫内膜转化，防止子宫内膜过度增生， COC 的周期性使用也使子宫内膜定期脱落排出，达到保护内膜的作用，从而减少其发生癌变的概率。近年来更多学者的近期研究进一步证明了 COC 使用对子宫内膜癌的发生有保护作用。

3.COC 与子宫颈癌：子宫颈癌是临床上最常见的女性生殖器官恶性肿瘤，目前已公认持续性感染高危型 HPV 是最重要的致病原因，其他的发病相关因素包括多个性伴侣、初次性生活 <16< span=""> 岁、早年分娩、多产等，但 COC 的使用与子宫颈癌发生风险的相关性尚不明确。

两项英国的前瞻队列研究，分别观察了超过 100 万妇女年和 50 万妇女年，子宫颈癌的相对危险度为 1.3 （ 95% CI 为 0.9 ～ 1.9 ）和 3.4 （ 95% CI 为 1.6 ～ 8.9 ），提示 COC 的使用增加子宫颈癌的风险。 2009 年，王平等对国外学者自 1999 年至 2008 年公开发表的有关 COC 使用与子宫颈鳞癌发病关系的文献进行 Meta 分析，入选的 8 篇文献包括了 3 415 例病例及 4 037 例对照，但分析的结果尚不能认为使用 COC 增加子宫颈癌的发生风险。尽管研究结果不尽一致，但目前，国际上较为公认的结论是，长期使用 COC 的感染 HPV 的妇女子宫颈癌的风险增加。

4.COC 与乳腺癌：乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤，过量使用外源性雌激素是乳腺癌发生的高危因素之一。近年来的大量研究已证实，服用 COC 并不增加乳腺癌的发生风险。 2002 年， Marchbanks 等进行了 1 项全面的研究，发现 35 ～ 64 岁的妇女无论近期还是以前使用过 COC ，其乳腺癌发生率均与同龄的未服用 COC 的妇女无明显差异，两组发生乳腺癌的相对危险度分别为 1.0 和 0.9 ；在长期服用 COC 以及服用含高剂量雌激素（炔雌醇的含量≥ 50 μ g ） COC 的妇女中，乳腺癌的发生率也未增加。此外，有乳腺癌家族史的妇女服用 COC 后，其乳腺癌的发生率也未进一步增加。 WHO 的《避孕方法选择的医学标准》指出， COC 不增加乳腺癌发生的风险，不仅对一般育龄期妇女，而且对于有乳腺癌家族史的妇女，也是合适的避孕选择；对于有乳腺癌家族史的妇女，在使用过程中需要对乳腺进行定期检查。

上述 5 个问题是现今 COC 在临床使用上存在的常见认知问题，影响广泛，严重地困扰着临床医务人员，也使得妇女不能够正确选择适合的避孕方法，从而造成不该有的严重伤害。

这里，我们需要重点阐明的是：对于健康的育龄期妇女，长期服用 COC 总体是安全的，不需间断服用；对生育功能并无不良影响，还有保护作用；停药后即可妊娠，即使妊娠期间服用 COC 也不会对胎儿致畸；而且， COC 可以降低一些妇科恶性肿瘤的发生风险，起到保护作用。总而言之， COC 是一种为健康育龄期妇女提供的可以长期使用的安全、高效、可逆的避孕方法，只要做到规范合理使用，不仅可以有效避孕，还可以获得更多的健康获益。

本文发表于《中华妇产科杂志》 2015 年第 1 期 28~31 页

来源：妇产科空间