复发性流产曾定义为连续3次或以上的自然流产。但研究表明2次自然流产后与3次或以上自 然流产后,再次流产的危险性类似,分别为30%和33%,故对2次及2次以上的自然流产者即应寻找可能存在的原因。目前复发性自然流产定义为2次或2次以上连续的自然流产。
病因
一 、 遗传学异常 首都医科大学附属北京友谊医院妇科商敏
复发性流产夫妇中,约2%~4%其中一方有平衡结构的染色体重组,其中最常见的是染色体平衡异位,这样在减数分裂染色体分离时就会导致染色体片段的重复或缺失,从而引起流产;此外,倒位也是少数复发性流产的原因。近年来,有人应用DNA分析技术发现高度扭曲的x染色体失活与不明原因的复发性流产有关,但这种检测方法尚未广泛开展。夫妇双方染色体正常,而流产胚胎本身核型异常也是复发性流产的原因。最近的研究表明,有复发性流产史的妇女其再次流产的胚胎中48%或以上有染色体异常。而胚胎反复呈非整倍体可能是复发性流产的重要原因。
二、激素或代谢异常
长期以来黄体功能不足(LPD)一直被认为与复发性流产有关,约占复发性流产原因的25%-40%。认为黄体功能不足时,不能产生足够的孕酮从而不能为胎盘形成提供成熟的内膜层。但在同期进行的对照研究中,正常妇女单个月经周期子宫内膜呈LPD改变的概率约为50% ;在连续的月经周期中,此比例亦达25%。一项国际多中心研究将75例妇女随机分丽组,1组用安慰剂,另1组一经诊断妊娠,立即予肌注hCG 10 000 IU,以后每周肌注5 000 IU,两组妊娠成功率无明显差异(83% ,79%)。因此,LPD与复发性流产的关系仍不明确。多囊卵巢综合征(PCOS)被认为是与复发性流产有关的内分泌疾病。经超声检查发现复发性流产妇女中36%~56%有多囊卵巢(PCO)。但有复发性流产史的妇女仅经超声诊断为PCO,则其妊娠结局与非 PCO者无差异。已证明雄激素水平升高与流产有关。病情控制不佳的1型 糖尿病 妇女流产率增高。然而并无证据表明无症状的内分泌或代谢障碍如轻度 甲状腺疾病 或糖耐量受损会引起复发性流产。
三、子宫解剖异常
先天性子宫异常与妊娠中期流产关系最为密切,10%~15%妊娠早期复发性流产的妇女也有先天子宫异常。其中与流产关系最密切的畸形包括双角子宫及有隔子宫,尤其是有隔子宫,有人认为这可能是因为隔的血管供应差。严重的宫腔粘连及子宫暴露于己烯雌酚也可能与流产有关系。对鞍状子宫及黏膜下肌瘤与复发性流产的关系的认识仍存在分歧。
四、 感染 因素
某些病原体如单核细胞增多性李斯特氏菌、弓形体和一些病毒(如风疹、单纯疱疹、麻疹病毒、巨细胞病毒、克萨奇病毒)被认为与散发的自然流产有关,但未发现其与复发性流产有关。宫颈衣原体和支原体 感染 与复发性流产的关系仍存在争议。有人发现有复发性流产史的妇女子宫内膜解脲支原体培养阳性率高于正常人,推测子宫内膜支原体 感染 可能是复发性流产的原因,然而对宫颈管支原体阳性者治疗与否对妊娠结局的影响尚无定论。细菌性阴道病可能与妊娠中期流产有关。
五、环境因素,职业因素和个人习惯
环境因素与散发流产无明显关系,因职业而暴露于某些物质如有机溶剂也很少引起散发的流产;运动并不增加流产率;吸烟,喝酒及服用咖啡与散发流产之间的关系仍存在争议,其作用可能与剂量有关,也可能协同作用增加流产率;但未发现以上因素与复发性流产有关。
六、血栓形成倾向
约66%的复发性流产妇女有血栓形成倾向,最常见的遗传性血栓形成疾病是因子V Leiden、活性蛋白C抵抗和凝血酶G20210A的突变,其他尚有抗凝蛋白C、蛋白S和抗凝血因子III的缺乏。Yoshiro等报道凝血因子XII活性降低与早期妊娠复发性流产有关,而凝血因子XII基因常见的多态性46C/T则与之无关,由于凝血因子XII测量方法简单,且对该因子缺乏的妇女可用替代方法来治疗,故其建议对于早期妊娠复发性流产妇女应查凝血因子XII活性。这些疾病与复发性流产之间的关系争议颇多。有研究认为这类疾病与中晚期妊娠胎儿死亡有关,而与早期妊娠流产无关。因从未进行任何试验性治疗,故哪些治疗可提高此类妇女妊娠的成功率尚属未知。
七、自身免疫功能异常
抗磷脂抗体综合征(APS)是自身免疫性疾病,表现为抗磷脂抗体增高及复发性流产、死胎、血栓形成等。APS的诊断标准为:在间隔至少6周的2次连续检测中,狼疮抗凝抗体和/或B2.球蛋白I依赖的抗心磷脂抗体阳性。如果只有抗心磷脂抗体阳性,则当抗体水平2次在20 U或以上时方能作出诊断。甲状腺抗原(甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶)的自身抗体如果在早期妊娠或恰在妊娠前发现则与流产率增高有关,但到目前为止它与复发性流产之间的关系尚无定论。而且也无有效方法改善下次妊娠结局。约15%有复发性流产史的妇女体内可探测到ANA。如果不治疗。ANA阳性组与阴性组妊娠结局相似。用强的松及小剂量阿斯匹林治疗组及
用安慰剂治疗组的妊娠结局也无差别。夫妇间的免疫性差异曾被认为是引起不明原因复发性流产的原因之一,其中包括夫妇有不相同的白细胞抗原、女性缺乏血清封闭因子及产生对抗男性白细胞的抗白细胞毒素抗体。但这些研究缺乏合适的对照,也没能提供有效的治疗方法。最近对母体.胎儿免疫关系的研究揭示流产可能由母胎界面正常免疫机制失调引起。有人提出Th.2淋巴细胞因子的优势表达对成功妊娠至关重要,而Th.1淋巴细胞因子如干扰素"y(IFN. )及肿瘤坏死因子et(TNF.a)x.t胚胎及滋养层发育有不良影响。母胎界面分泌转化生长因子的自然杀伤(NK)细胞为成功妊娠所必需。当NK样细胞增多时妊娠结局较差,但还需进一步研究方可得出明确结论。同样有报道复发性流产妇女若循环中NK细胞过多则下次妊娠结局也较差。但对NK细胞过多的复发性流产妇女尚无有效方法。