促性腺激素释放激素激动剂在子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤治疗中的应用专家意见（节选）
原创 2017-03-15 妇产科空间 妇产科空间
作者：郎景和、冷金花、王泽华、卢美松、华克勤、狄文、李华军、杨清、周应芳、张震宇、张信美、张国楠、张蔚、段华、姚书忠、郝敏、梁志清、崔满华、戴毅
选自：中华妇产科杂志2017 年2月第52 卷第2期第77-81页
子宫内膜异位症（内异症）和子宫平滑肌瘤是生育年龄妇女的常见病。以近5年关于促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）在上述两种疾病中应用的地区性规范指南和发表的研究结果为基础，综合《子宫内膜异位症的诊治指南》[1]和国内相关领域的专家讨论，形成了本“促性腺激素释放激素激动剂在内异症和子宫平滑肌瘤治疗中的应用专家意见”。
一、GnRH-a的作用机制
促性腺激素释放激素（GnRH）首次给药初期具有短暂刺激垂体细胞释放LH 和FSH 的反跳作用，即“点火效应（flare up）”，使卵巢甾体激素短暂增加。GnRH-a持续作用10～15 d后，产生降调节作用，FSH和LH大幅下降，导致卵巢甾体激素生成减少近似于绝经期或手术去势水平。因此，GnRH-a长期使用可治疗或缓解多种性激素依赖性妇科疾病。目前，临床应用最多的妇科良性疾病是内异症和子宫平滑肌瘤。
二、GnRH-a 治疗的副作用及反向添加、联合调节
GnRH-a的主要副作用为低雌激素引起的围绝经期症状及骨质疏松症状。GnRH-a使机体处于低雌激素状态，导致出现围绝经期症状，如：潮热、阴道干燥、性欲缺乏、情绪不稳定、睡眠障碍等[1-4]。长期应用会导致骨密度下降；应用6个月以上，因为雌激素水平低，可致平均骨质丢失达4%～6%[1-4]。反向添加被推荐用于长期使用GnRH-a时，以维持GnRH-a的疗效，并降低其潜在的副作用[1,4]。联合调节则用于在不改变雌激素水平的前提下，有效改善绝经相关症状[1]。
1. GnRH-a治疗的反向添加：
《子宫内膜异位症的诊治指南》[1]推荐3种反向添加方案：（1）雌孕激素方案；（2）单用孕激素方案；（3）连续应用替勃龙方案；
2. GnRH-a治疗的联合调节：
反向添加治疗虽然可以有效缓解围绝经期症状，但用药期间需要监测雌激素水平，并可能引起出血，患者的依从性较低。因此，不影响GnRH-a治疗期间的雌激素水平，又能改善围绝经期症状的联合调节逐渐成为GnRH-a副作用管理的又一途径。
黑升麻可通过受体介导或受体调控（如5-羟色胺、γ-氨基丁酸和多巴胺受体）作用于中枢神经系统，有稳定体温中枢及情绪中枢，缓解围绝经期症状的作用而用于联合调节。
三、GnRH-a在内异症治疗中的应用
内异症是生育年龄妇女的多发病、常见病。内异症病变广泛、形态多样、极具侵袭性和复发性，具有性激素依赖的特点。内异症的治疗目的：减灭和消除病灶，减轻和消除疼痛，改善和促进生育，减少和避免复发。手术可以明确诊断，切除病灶，恢复解剖，有效缓解疼痛症状，改善生育环境。但保守性手术后存在较高的复发率，文献报道，术后5年复发率达40%～50%[7]，复发后的再次手术不仅治疗效果较首次手术差，而且手术并发症的发生率也明显升高。手术后的药物治疗和长期管理是减少复发的关键。
GnRH-a目前已经成为首选的内异症相关疼痛的二线治疗方案，而且GnRH-a还能有效减少内异症的术后复发率并改善生育结局。因此，GnRH-a已经成为内异症药物治疗的“金标准”。
1. GnRH-a 在内异症中的用法：
我国2015 年《子宫内膜异位症的诊治指南》中指出，GnRH-a用法：依不同的制剂有皮下注射或肌内注射，每28天1次，共用3～6个月[1]。需要指出的是大多数国家的指南中，GnRH-a（用或不用反向添加）治疗期限可以是6个月，也可以是更长时间[2]。
2. GnRH-a在缓解内异症相关疼痛中的作用
3. GnRH-a在延缓内异症术后疼痛复发中的作用
4. GnRH-a在延缓卵巢子宫内膜异位囊肿复发中的作用：
GnRH-a6个月的治疗已经被证实可以有效降低卵巢子宫内膜异位囊肿保守性手术后的复发率[19]。目前的共识是，GnRH-a长期使用（>6个月）有助于减少卵巢子宫内膜异位囊肿和(或)内异症相关疼痛的复发。
5. GnRH-a作为特殊病例手术治疗的另1种选择：
对于尚没有近期生育计划的年轻患者、多次复发的年龄较大的患者或者存在手术禁忌证的患者，GnRH-a是手术治疗的另1种有效的选择。
6. GnRH-a作为口服避孕药的先期治疗：
术后GnRH-a治疗并接着周期性口服避孕药，已证明对于术后没有近期生育计划的生育年龄患者可以有效降低卵巢子宫内膜异位囊肿的复发[21]。
7. GnRH-a 在IVF 前使用可以增加妊娠率：
GnRH-a 的预处理可以使内异症不孕患者在接受IVF 治疗时受益，此已经在加拿大的指南[5,22]中提到。2014年的ESHRE指南[2]中也提出，IVF或卵母细胞胞质内单精子注射（ICSI）前予GnRH-a 治疗3～6 个月可以将临床妊娠的比值比提高4 倍[23]。基于此及中国专家的讨论，我们认为，内异症患者IVF或ICSI之前可以给予3个月左右的GnRH-a治疗。循证医学研究证明，接受GnRH-a降调节3～6个月治疗的患者平均临床妊娠率明显高于对照组（OR=4.28，95%CI 为2.00～9.15），平均活产率也高于对照组[23]。
四、GnRH-a在子宫平滑肌瘤治疗中的应用
子宫平滑肌瘤是子宫良性肿瘤，是生育年龄妇女最常见的良性肿瘤[25-27]。子宫平滑肌瘤的主要症状包括月经量多或出血、腹部包块、压迫症状、不孕、疼痛等[25-26,28]。目前，子宫平滑肌瘤的主要治疗方法仍然是手术治疗[25,29]，药物治疗的选择有限。但GnRH-a被认为是最有效的子宫平滑肌瘤术前药物治疗[31-32]。早在20世纪80年代，GnRH-a开始用于子宫平滑肌瘤治疗。
1. GnRH-a用于治疗术前贫血：
术前给予亮丙瑞林可以减少85%的子宫平滑肌瘤贫血患者的阴道出血[33]。术前纠正贫血对于子宫平滑肌瘤患者意义重大，提高术前血红蛋白水平，不仅可以降低术后病率，促进伤口愈合和术后恢复，更重要的是可以减少术中、术后输血的风险，有力地促进合理和安全用血。
2. GnRH-a用于术前减少肌瘤体积：
多项临床研究都证明，术前应用GnRH-a可以明显缩小肌瘤体积，增加手术安全性，对于腹腔镜和经阴道手术路径可以降低改开腹手术的概率[32]。GnRH-a仍然是药物治疗的“金标准”。
五、专家讨论的建议
内异症和子宫平滑肌瘤治疗的选择要基于患者的年龄、生育状况以及对生育的需要，已逐渐被广泛接受；治疗更精准、更综合、更易于接受将是未来治疗发展的趋势。
因此，虽然GnRH-a及其反向添加的费用是要考虑的因素之一，但我们仍然认为，基于目前世界范围内已有的临床研究的数据，GnRH-a在内异症治疗中具有重要地位，（1）作为二线药物用于治疗口服避孕药和孕激素无效的内异症相关疼痛；（2）可以提高内异症患者IVF的妊娠率；（3）可以减少内异症术后复发。我们推荐GnRH-a用法：依不同的制剂有皮下注射或肌内注射，每月1次，根据不同的临床需求，应用3～6个月或者更长的时间。用药期间的围绝经期症状，可以通过与黑升麻联合调节或者应用反向添加治疗。长期应用建议反向添加治疗以减少骨质流失。反向添加的治疗剂量应个体化，有条件者应监测雌激素水平[1]。
对术前有贫血以及肌瘤体积较大的子宫平滑肌瘤患者，术前给予GnRH-a可以有效缩小子宫平滑肌瘤体积，减少肌瘤引起的出血，改善贫血，一定程度上降低手术风险，减少术中输血及术后病率。
促性腺激素释放激素激动剂在子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤治疗中的应用专家意见（节选）
原创 2017-03-15 妇产科空间 妇产科空间
作者：郎景和、冷金花、王泽华、卢美松、华克勤、狄文、李华军、杨清、周应芳、张震宇、张信美、张国楠、张蔚、段华、姚书忠、郝敏、梁志清、崔满华、戴毅
选自：中华妇产科杂志2017 年2月第52 卷第2期第77-81页
子宫内膜异位症（内异症）和子宫平滑肌瘤是生育年龄妇女的常见病。以近5年关于促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）在上述两种疾病中应用的地区性规范指南和发表的研究结果为基础，综合《子宫内膜异位症的诊治指南》[1]和国内相关领域的专家讨论，形成了本“促性腺激素释放激素激动剂在内异症和子宫平滑肌瘤治疗中的应用专家意见”。
一、GnRH-a的作用机制
促性腺激素释放激素（GnRH）首次给药初期具有短暂刺激垂体细胞释放LH 和FSH 的反跳作用，即“点火效应（flare up）”，使卵巢甾体激素短暂增加。GnRH-a持续作用10～15 d后，产生降调节作用，FSH和LH大幅下降，导致卵巢甾体激素生成减少近似于绝经期或手术去势水平。因此，GnRH-a长期使用可治疗或缓解多种性激素依赖性妇科疾病。目前，临床应用最多的妇科良性疾病是内异症和子宫平滑肌瘤。
二、GnRH-a 治疗的副作用及反向添加、联合调节
GnRH-a的主要副作用为低雌激素引起的围绝经期症状及骨质疏松症状。GnRH-a使机体处于低雌激素状态，导致出现围绝经期症状，如：潮热、阴道干燥、性欲缺乏、情绪不稳定、睡眠障碍等[1-4]。长期应用会导致骨密度下降；应用6个月以上，因为雌激素水平低，可致平均骨质丢失达4%～6%[1-4]。反向添加被推荐用于长期使用GnRH-a时，以维持GnRH-a的疗效，并降低其潜在的副作用[1,4]。联合调节则用于在不改变雌激素水平的前提下，有效改善绝经相关症状[1]。
1. GnRH-a治疗的反向添加：
《子宫内膜异位症的诊治指南》[1]推荐3种反向添加方案：（1）雌孕激素方案；（2）单用孕激素方案；（3）连续应用替勃龙方案；
2. GnRH-a治疗的联合调节：
反向添加治疗虽然可以有效缓解围绝经期症状，但用药期间需要监测雌激素水平，并可能引起出血，患者的依从性较低。因此，不影响GnRH-a治疗期间的雌激素水平，又能改善围绝经期症状的联合调节逐渐成为GnRH-a副作用管理的又一途径。
黑升麻可通过受体介导或受体调控（如5-羟色胺、γ-氨基丁酸和多巴胺受体）作用于中枢神经系统，有稳定体温中枢及情绪中枢，缓解围绝经期症状的作用而用于联合调节。
三、GnRH-a在内异症治疗中的应用
内异症是生育年龄妇女的多发病、常见病。内异症病变广泛、形态多样、极具侵袭性和复发性，具有性激素依赖的特点。内异症的治疗目的：减灭和消除病灶，减轻和消除疼痛，改善和促进生育，减少和避免复发。手术可以明确诊断，切除病灶，恢复解剖，有效缓解疼痛症状，改善生育环境。但保守性手术后存在较高的复发率，文献报道，术后5年复发率达40%～50%[7]，复发后的再次手术不仅治疗效果较首次手术差，而且手术并发症的发生率也明显升高。手术后的药物治疗和长期管理是减少复发的关键。
GnRH-a目前已经成为首选的内异症相关疼痛的二线治疗方案，而且GnRH-a还能有效减少内异症的术后复发率并改善生育结局。因此，GnRH-a已经成为内异症药物治疗的“金标准”。
1. GnRH-a 在内异症中的用法：
我国2015 年《子宫内膜异位症的诊治指南》中指出，GnRH-a用法：依不同的制剂有皮下注射或肌内注射，每28天1次，共用3～6个月[1]。需要指出的是大多数国家的指南中，GnRH-a（用或不用反向添加）治疗期限可以是6个月，也可以是更长时间[2]。
2. GnRH-a在缓解内异症相关疼痛中的作用
3. GnRH-a在延缓内异症术后疼痛复发中的作用
4. GnRH-a在延缓卵巢子宫内膜异位囊肿复发中的作用：
GnRH-a6个月的治疗已经被证实可以有效降低卵巢子宫内膜异位囊肿保守性手术后的复发率[19]。目前的共识是，GnRH-a长期使用（>6个月）有助于减少卵巢子宫内膜异位囊肿和(或)内异症相关疼痛的复发。
5. GnRH-a作为特殊病例手术治疗的另1种选择：
对于尚没有近期生育计划的年轻患者、多次复发的年龄较大的患者或者存在手术禁忌证的患者，GnRH-a是手术治疗的另1种有效的选择。
6. GnRH-a作为口服避孕药的先期治疗：
术后GnRH-a治疗并接着周期性口服避孕药，已证明对于术后没有近期生育计划的生育年龄患者可以有效降低卵巢子宫内膜异位囊肿的复发[21]。
7. GnRH-a 在IVF 前使用可以增加妊娠率：
GnRH-a 的预处理可以使内异症不孕患者在接受IVF 治疗时受益，此已经在加拿大的指南[5,22]中提到。2014年的ESHRE指南[2]中也提出，IVF或卵母细胞胞质内单精子注射（ICSI）前予GnRH-a 治疗3～6 个月可以将临床妊娠的比值比提高4 倍[23]。基于此及中国专家的讨论，我们认为，内异症患者IVF或ICSI之前可以给予3个月左右的GnRH-a治疗。循证医学研究证明，接受GnRH-a降调节3～6个月治疗的患者平均临床妊娠率明显高于对照组（OR=4.28，95%CI 为2.00～9.15），平均活产率也高于对照组[23]。
四、GnRH-a在子宫平滑肌瘤治疗中的应用
子宫平滑肌瘤是子宫良性肿瘤，是生育年龄妇女最常见的良性肿瘤[25-27]。子宫平滑肌瘤的主要症状包括月经量多或出血、腹部包块、压迫症状、不孕、疼痛等[25-26,28]。目前，子宫平滑肌瘤的主要治疗方法仍然是手术治疗[25,29]，药物治疗的选择有限。但GnRH-a被认为是最有效的子宫平滑肌瘤术前药物治疗[31-32]。早在20世纪80年代，GnRH-a开始用于子宫平滑肌瘤治疗。
1. GnRH-a用于治疗术前贫血：
术前给予亮丙瑞林可以减少85%的子宫平滑肌瘤贫血患者的阴道出血[33]。术前纠正贫血对于子宫平滑肌瘤患者意义重大，提高术前血红蛋白水平，不仅可以降低术后病率，促进伤口愈合和术后恢复，更重要的是可以减少术中、术后输血的风险，有力地促进合理和安全用血。
2. GnRH-a用于术前减少肌瘤体积：
多项临床研究都证明，术前应用GnRH-a可以明显缩小肌瘤体积，增加手术安全性，对于腹腔镜和经阴道手术路径可以降低改开腹手术的概率[32]。GnRH-a仍然是药物治疗的“金标准”。
五、专家讨论的建议
内异症和子宫平滑肌瘤治疗的选择要基于患者的年龄、生育状况以及对生育的需要，已逐渐被广泛接受；治疗更精准、更综合、更易于接受将是未来治疗发展的趋势。
因此，虽然GnRH-a及其反向添加的费用是要考虑的因素之一，但我们仍然认为，基于目前世界范围内已有的临床研究的数据，GnRH-a在内异症治疗中具有重要地位，（1）作为二线药物用于治疗口服避孕药和孕激素无效的内异症相关疼痛；（2）可以提高内异症患者IVF的妊娠率；（3）可以减少内异症术后复发。我们推荐GnRH-a用法：依不同的制剂有皮下注射或肌内注射，每月1次，根据不同的临床需求，应用3～6个月或者更长的时间。用药期间的围绝经期症状，可以通过与黑升麻联合调节或者应用反向添加治疗。长期应用建议反向添加治疗以减少骨质流失。反向添加的治疗剂量应个体化，有条件者应监测雌激素水平[1]。
对术前有贫血以及肌瘤体积较大的子宫平滑肌瘤患者，术前给予GnRH-a可以有效缩小子宫平滑肌瘤体积，减少肌瘤引起的出血，改善贫血，一定程度上降低手术风险，减少术中输血及术后病率。
