（此为在美国期间撰写的一篇综述简略稿，已经发表于本人的博士论文中。 在美国期间一直从事孕激素对子宫平滑肌和肌瘤影响发面的实验研究。将此发表的目的在于提醒医生和患者注意孕激素的应用可能对 子宫肌瘤 产生影响。也愿意与大家一起分享劳动果实。） 郑州大学第三附属医院妇科封全灵

孕激素和多种生殖过程的调节有关，如：卵泡的生长、卵母细胞成熟、排卵、种植及妊娠的维持等，也是正常乳腺和 乳腺癌 的重要调节因子。传统的观念认为甾体激素通常通过其核受体发挥其基因转录的功能，即基因组作用。但近几十年来，越来越多的研究报道了甾体激素的非基因组作用，这种作用是发生在细胞核外的快速反应。已经发现孕激素有多种快速的非基因组调节功能，涉及到卵母细胞成熟的诱导、大脑生殖信号的调节、乳腺癌细胞信号的快速激活、顶体反应的诱导及哺乳动物精子的过强运动等。目前有三种受体参与了孕激素快速反应的调节：(1) 膜孕激素受体（membrane progestin receptors ，mPRs)；2) 孕激素受体膜元件（progestin receptor membrane components，PGRMCs)； (3) 核孕激素受体(nuclear progestin receptorsn，nPRs)。本文对参与非基因组作用的孕激素受体（progesterone receptors，PR）的种类、结构、作用方式加以综述。

孕激素受体的种类和结构

PR属于配体激活核转录因子超家族的成员，nPR主要有两种：PR-A和PR-B，主要分布在胞核和胞浆。nPR蛋白结构由以下几个区域组成 ： 可变的N-末端A/B 区域（由外显子1和部分外显子2编码）；保守的DNA结合结构域 C区，由两个锌指环组成（外显子2和3各编码一个锌指环）；可变的铰链区 D区或 H区（由外显子4和部分外显子3编码），与核定位信号相关，参与蛋白质的二聚体形成；保守的配体结合结构域E区。

除了传统的核激素受体PR-A和PR-B以外，近些年来了还发现了一些截短的孕激素受体亚型：PR-C、PR-M、PR-S、PR-T等。 2002年Thomas M. Price研究小组在人主动脉和脂肪组织的cDNA文库中克隆到一个截短的孕激素受体PR-M。PR-M被认为是一种浆膜受体，可能分布于线粒体，但其确切的分布尚不明确。PR-S、PR-T均由人睾丸cDNA文库中克隆 ， 二者的5’末端的序列为一个新的外显子，分别被称为外显子S、外显子T，其后为nPR的外显子4～8。膜PR属于孕激素脂联素受体家族 ， PAQR家族有11个成员，其明显特征是含有一个7个跨膜结构域的核心区域。1996年一个全长的假定的孕激素结合蛋白从猪的血管平滑肌中克隆出来 ， 分子量约为 26–28 kDa，起初命名为孕激素结合蛋白，后来被称为孕激素受体膜元件1（progesterone receptor membrane component 1，PGRMC1)。

孕激素受体的非基因组作用

经典的类固醇激素基因组作用机制为:类固醇激素弥散入细胞后,与胞内(核)受体结合形成激素受体复合物,再作用于特定DNA 上的类固醇激素反应元件,启动并调控相关基因的转录,影响mRNA 的表达及蛋白质的合成, 从而实现其在机体内重要的生理功能。除了甾体激素经典的基因组作用以外，目前有几种概念描述了与甾体激素经典作用以外的作用：1）甾体激素的非基因组功能；2）核外的甾体激素；3）甾体激素的快速信号；4）膜相关的甾体激素。

核内甾体激素受体的基因组功能涉及到DNA的转录和蛋白的合成，而非基因组作用常发生迅速，用转录和翻译的抑制因子也不能将其抑制，有些作用可以发生在nPR不存在的情况下，如缺乏nPR的小鼠和细胞系 。 孕激素不仅以核内受体的方式在生殖生理方面发挥着广泛的作用，其核外的非基因组作用或快速膜信号通路也越来越受到重视 ， 这些作用表现在对卵母细胞成熟、大脑生殖信号、精子活动、细胞内钙水平和细胞凋亡等多种过程的调节。核内核外受体可能共同对器官的生理功能发挥作用，但无论以何种方式，最终都导致细胞的死亡、增生、分化和迁移。虽然有很多研究证明参与非基因组作用的孕激素受体位于浆膜，然而三种受体在胞浆中确切的亚细胞定位以及其发挥快速作用的机制尚不明确，而且尚有争议。另外，三种受体可能在多种组织中有重叠表达和共同作用。

孕激素受体非基因组作用的主要方式

1 ．调节卵母细胞的成熟

2 ． 调节精子的活动

3． 调节妊娠和 分娩

4． 调节大脑的生殖信号

5． 在肿瘤方面的调节作用

6． 其它

对线粒体功能的调节作用

对心脏离子通道的调节

小结

细胞核内甾体激素受体的基因组功能涉及到DNA的转录和蛋白的合成，是一个相对较慢的过程，核外的非基因组作用与转录和翻译无关，常发生迅速。孕激素受体非基因组作用的研究是一个较新的领域，目前主要有三种类型的受体参与了细胞核外孕激素的快速作用：膜孕激素受体mPRs、孕激素受体膜元件PGRMCs和核外分布的核孕激素受体nPRs。mPRs主要通过G蛋白耦联受体信号途径发挥作用，PGRMCs通过其跨膜结构中的Src同源结构域激活第二信使。nPRs主要是PR-B，则通过其氨基末端富含脯氨酸的结构域与Src的SH3结合激活Src/Ras/MAPK、PI3 kinase/Akt和JAK2/Stat3等信号途径。三种受体可能在多种组织中有重叠表达和共同作用。三种受体在细胞核外确切的亚细胞定位以及其发挥快速作用的确切机制尚不清楚。另外，非基因作用和传统核受体的基因组作用，以及细胞内的其它信号途径之间可能也存在有交叉对话。PR-M可能是一个位于线粒体内的截短的孕激素受体，与线粒体调节的细胞能量代谢和凋亡有关。

孕激素受体的非基因组作用在调节卵母细胞成熟、精子活动、妊娠和分娩过程、大脑生殖信号、细胞内钙水平和细胞凋亡等多种过程中发挥着重要的作用。近年来的研究，越来越多的研究显示孕激素受体的非基因组功能在肿瘤的发生发展中也发挥着作用，但其作用趋势尚不确定。随着分子生物学技术的提高，越来越多的孕激素受体亚型及其功能将被识别，孕激素受体非基因组功能作用途径将成为临床疾病治疗的新的靶点。

 

参考文献

略