一、生殖内分泌学　

　　正常生殖功能依赖于内分泌与靶器官之间复杂的激素的相互作用.正常的功能对青春期,性的发育及排卵与月经的周期性程序是很重要的.

　　下丘脑分泌一小肽,促性腺素释放激素(GnRH),也称为促黄体素释放激素,它调控垂体前叶分泌的促性腺激素---促黄体素(LH)与促卵泡素(FSH)的释放(见图234-1及第6与第7节).LH与FSH促进卵子的成熟与刺激卵巢分泌雌激素与孕激素. 深圳市龙华区中心医院妇女保健科周安莲

　　雌激素与孕激素是从胆固醇派生出来的多环复合物(碳原子排列在四个环内).它们在血液内循环,并几乎完全与血浆蛋白结合.只有未结合的雌激素与孕激素有生物活性.它们刺激生殖系统的靶器官(即乳房,子宫及阴道)并对中枢神经系统-下丘脑-垂体单位发挥负及正反馈的作用,以抑制与刺激促性腺激素的分泌.

　　实际上,所有激素都是以1~3小时的间歇以短促爆发或脉冲式释放,故激素图像的描述只是概念化的表现.在解释单个激素值时必须考虑此因素.

激素的分泌：从婴儿期到青春期

　　婴儿娩出时LH与FSH是升高的,但在数月内跌落至低水平,并在整个青春期岁月里保持低水平,一般是FSH稍稍高于LH(图234-2).

　　青春期前数年,肾上腺的雄激素-脱氢表雄酮(DHEA)与硫酸脱氢表雄酮开始增高.这些增高对阴毛与腋毛生长的起始(即肾上腺功能初现)及其他青春期的大事可能是重要的.因为此时ACTH与皮质素并不增加,一种尚未辨认的垂体肽可能促发肾上腺男性素的分泌.促发青春期的机制尚不清楚.在儿童期,中枢的影响可能抑制GnRH的脉冲式释放,然后在青春期早期,抑制开始解除而导致发身.

　　在青春期初,下丘脑对性激素敏感性的减低,导致LH与FSH分泌的增加,于是刺激性激素的产生(主要是雌激素)与第二性征的发展.起初只有在睡眠中LH与FSH的分泌增多,然后则在整个24小时中.LH与FSH基础水平增加的图像在男孩与女孩中有不同,但二者皆为LH的增加高于FSH的增加.

青春期

通过许多事件的结束,达到了性成熟与长大.

　　在青春期中,体格的改变是顺序性的.在女孩中,乳房的萌芽往往是首先引人注意的改变,紧接着是耻毛与腋毛的出现(图234-3).初潮(女性第一次的经期)大约发生于乳房萌芽后的2年.典型的青春期的生长冲刺始于乳房萌芽前,但很少认出.女孩在青春期的初潮前,身高的增长速度达到顶峰；初潮后,生长的潜力受到限制.同时有习性的改变与身体脂肪的百分比增加.

　　青春期开始的年龄有不同,显然是受到一般健康状况,营养,社会经济条件及遗传的影响.在工业化的国家,其开始的年龄有一致性的降低,如在西欧,初潮的年龄在1850-1950年间,每10年减低4个月,但在最近40年中未再减低.一般是中等度肥胖者伴有较早的初潮,而在严重低体重及营养不良的女孩,其初潮往往是延迟的.这种观察暗示着初潮的到达必须有一个临界的体重.青春期的较早出现也存在于生活在市区的女子,盲女及有早熟母亲的女孩.

卵巢卵泡的发育

　　胎儿发育至6周时,始基生殖细胞(卵母细胞)已从卵黄囊中之其起源部位以阿米巴样运动移至生殖嵴(假定的卵巢).卵母细胞通过有丝分裂迅速增殖,直到第4个月.此后绝大多数衰萎消亡.在第3个月间,有些细胞停止有丝分裂而开始成熟分裂(减数分裂).达第7个月时,所有成活的细胞皆停止于减数分裂前期的双线期.在7~9月间,胎儿卵巢已组成,每一个卵母细胞则成为一个始基卵泡的一部分.而每个始基卵泡包含了一层基膜,单层鳞状上皮颗粒细胞和一个卵母细胞.始基卵泡组成了休止卵泡池,以后创建成一个生长池(所有的成熟卵泡都从此池发育)或萎缩.发动卵泡与卵母细胞的生长机制尚不清楚,但并不需要促性腺激素.

女出生时只保存了有限的卵子数,它们中的99.9%将萎缩而消亡.由于每一个卵母细胞保持抑制状态于分裂初期直到排卵,故它是体内的一个最长命的细胞(从胚胎到50岁左右).这长命的跨度可能是高龄母亲中遗传性异常妊娠发生率增高的原因.

　　在妇女的生殖年岁间,每个周期在生长池内的数个卵泡参与生长,但往往只有一个被选作排卵(图234-4).它发展成一个囊状卵泡,并对月经中期的LH高峰有反应.其被选择的机制尚不知晓.囊状卵泡包含一个卵泡腔(充满液体之腔),其由增殖的颗粒细胞分泌的液体与粘多糖所建成.卵泡的增大主要是由于在FSH控制下卵泡液的积聚.FSH也诱导颗粒细胞上特有的LH受体的发育.LH受体对刺激排卵前孕酮的分泌与黄体期继续产生孕酮负责.卵泡内的颗粒细胞也促使对催乳素特有膜受体的生长,后者的数目随着卵泡的成熟而减少；它们的生理作用不明.

月经周期

　　月经是一个妇女在整个生殖生命中,周期性的,大约每月一次由阴道排出脱落的子宫内膜；这血性的分泌物称为月经或经血.

　　月经的第一天是一个月经周期的第1天.月经的平均持续期是5(+2)天.月经周期长短的中值是28天,但只有10%~15%的周期恰好为28天；排卵周期的正常范围约25~36天.一般讲来,初潮后的几年与绝经前的数年较常见到无排卵的周期,于是在此期间其间隔期最长,且变动最大.每个周期的出血量平均为130ml(范围,13~300ml),往往第二天最多.一条浸透的月经垫或棉塞吸收20~30ml.月经血一般不凝结(除非出血很多),可能是由于溶纤维蛋白和其他因子抑制凝结.基于内分泌的变化,月经周期可分为三期(图234-5).卵泡(排卵前)期是从月经的第一天延伸至排卵前LH高峰前一天；其长度是各期中变化最多的.在此期的前半期间,FSH的分泌稍微增多,它刺激一组3~30个卵泡的生长.这些卵泡是在前一周期最后几天为了加速生长而补充的.当FSH水平降低时,补充卵泡中的一个被选作排卵；它成熟,而其余的进入衰萎.血液中的LH水平慢慢上升,始于FSH增加后的1~2天.在此期的早期,卵巢分泌的雌激素与孕激素是较为恒定的,并维持于低水平.

　　约在LH高峰前的7~8天,卵巢上所被选择的卵泡分泌雌激素,尤其是雌二醇,起初是慢慢地增加,然后加速,并一般在LH高峰前1天达到顶峰.雌激素的增加则伴以LH缓慢而稳定的增加及FSH水平的下降.LH与FSH水平可背驰,因为FSH的分泌受到雌激素优先的抑制(与LH分泌比较),并特别的被抑制素所抑制.正好在LH高峰前,孕酮水平也开始明显地增加.
 
 
 
 
 

 
 

 
 
 
 
在排卵期间,LH高峰使一系列复杂的内分泌变化达到高峰---垂体在排卵期前释放大量LH.LH高峰的形成部分是由于雌激素的正反馈.同时FSH的分泌也有少量增加,但其意义则不明了.当LH水平升高时,雌二醇水平下降,但孕酮水平却继续上升.LH高峰,典型地持续26~48小时,包含多次以脉冲式大量暴发性的释放LH.LH高峰造成的卵泡完全成熟对排卵---从成熟的囊状卵泡释放卵子---是必要的,它往往发生于高峰开始后的16~32小时.排卵的机制尚不清.

　　在LH高峰期间,卵泡膨大并从卵巢上皮表面鼓出.一个小斑或无血管点在卵泡表面出现.在此斑上有一小泡形成,然后破裂并有一团物质(卵子与一些周围的颗粒细胞)排出.卵泡产生的前列腺素,可能是由于LH及/或FSH的调控,看来对排卵是重要的.囊状卵泡与排卵前卵泡上面的上皮细胞内的溶蛋白酶,局部生长因子及细胞激动素可能重要.卵子保持抑制状态于分裂初期,直到LH高峰后.LH高峰后的36小时内,此卵子完成了第一次减数分裂,即每个细胞接受了原来46个染色体中的23个及排出第一极体.除非此卵被一个精子穿入,第二次减数分裂(即每个染色体纵形分裂成相等的一对)不会完成,及第二极体不会排出.　

　　在黄体(排卵后)期,形成卵泡的颗粒细胞与鞘膜细胞重组而形成黄体(黄体期即以此为名).此期之长短最恒定,在非孕妇女中平均为14天.并在月经的第1天而结束.除非接着发生妊娠,这长短相当于黄体功能生命的跨度,即分泌孕酮与雌激素约14天,然后退化.黄体逐渐增加分泌孕酮量以支持受孕卵的种植.孕酮于LH高峰后6~8天达到其高峰,约为25mg/d.由于孕酮是致热性的,故在黄体期间基础体温增加0.5℃并维持此高度直到下次月经来潮.黄体生命跨度的调节知道得很少,但前列腺素与胰岛素样生长因子Ⅱ可能卷入. 　

　　如种植成功,则从植入卵来的人绒毛膜促性腺激素(hCG)支持黄体,直到胎盘-胎儿单位能够在内分泌方面支持其自己.hCG在结构上和功能上与LH相似,然而妊娠试验所用的独特的抗体对hCG的β-亚单位有特殊性,而对LH没有或极少有交叉反应.

　　在大多数的黄体期间,血中LH与FSH水平减少并低下,但是月经(下个周期)来潮时,它们又开始增加.　　　

其他生殖器官的周期性改变　

　　内膜　内膜的周期性改变以月经出血而告终.内膜包含腺体与基质,有三层：基层,中间海绵层和致密上皮表层.后者衬着宫腔.月经期间,基底层不脱落,并再生脱落的其他二层.月经周期间的组织变化有特殊性,作内膜活检可准确地断定该内膜处于月经周期的哪一期,并评估内膜对性腺类固醇的组织反应.　

　　卵泡期早期,内膜菲薄(约2mm),腺体窄直,衬以低柱状上皮,基质稠密.卵泡期中,当雌二醇水平升高时,内膜快速与进行性地生长达11mm,并有广泛的有丝分裂(即从基底层再生),粘膜层增厚,及管状腺体更伸长且变成螺旋状.此时期可用阴道超声看到内膜有三层型的特征,而排卵后则呈均匀性的一层.

　　黄体期间,管状腺体在孕酮的影响下扩张,充满糖原而变为分泌型,基质的血管增生.当雌二醇与孕酮在黄体期下降时,基质变得水肿,内膜与其血管发生坏死,接着是内膜出血.

　　子宫颈　卵泡期间,有进行性的血管增生,充血,水肿及粘液分泌.排卵时,外口张开达3mm,以后缩小到1mm.雌激素水平的增加导致宫颈粘液量增加10~30倍.宫颈粘液的特征在临床上评估病人处于月经的哪一期及其激素状况是很有用的.粘液伸缩性(弹性)的增加与羊齿状结晶(当粘液涂在玻片上,干燥后在显微镜下可观察到羊齿树叶状结晶)的增多,正好是在排卵前最为明显.羊齿状结晶的形成指示宫颈粘液内钠的增加,这是雌激素的作用.在黄体期间孕酮使宫颈粘液变厚,水分减少,丧失伸缩性与形成羊齿状结晶的能力.　

　　阴道　阴道上皮的增殖与成熟是受雌激素与孕酮的影响,在卵泡早期,卵巢分泌雌激素少,故阴道上皮菲薄与苍白.在卵泡期间,当雌激素水平逐渐增高时,鳞状细胞成熟而角化,故上皮变厚.在黄体期间,成熟的鳞状细胞脱落,于是角化前中间细胞增加,同时白细胞数与碎屑量增加.阴道上皮的改变可用组织学定量,并可用以作为雌激素的定性指数.　

月经周期的神经内分泌调控　

　　LH与FSH的脉冲式分泌是由GnRH的脉冲式所决定.LH与FSH分泌的频率与高度是由卵巢激素调控,并在整个月经周期中有变动.至今尚未证实有分离出的FSH释放激素.有迹象提示同一种细胞有时含有LH及FSH,故各种因子(如GnRH,雌二醇,抑制素)的相互作用,必定会造成LH与FSH有差别的释放.同时不同的LH(20~30分钟)与FSH(2~3小时)的半衰期也影响血液中的水平.

　　在卵巢激素中,雌二醇-17β对下丘脑与垂体分泌促性腺激素是最强的抑制剂.抑制素,卵巢颗粒细胞产生的一种肽激素,专门抑制FSH的释放.卵巢的切除造成血液中LH与FSH水平的急剧增加；给低雌激素水平的妇女注射雌二醇则造成这些水平的即时减低.然而为了排卵的成功,雌二醇对促性腺激素的分泌就必须发挥一个正反馈的作用.雌二醇的反馈作用看来是依赖于时间与剂量.在卵泡期初,垂体前叶中的促性腺激素有较少量的LH与FSH可供释放.雌二醇(由被选择的卵泡产生)水平的增高,刺激了LH与FSH的合成,但抑制它们的分泌.在月经中期,高雌二醇水平发挥了正反馈作用；它们与GnRH及血液内低水平的,但量却是逐渐增加的孕酮,共同诱发LH高峰.月经中期GnRH的脉冲式释放量是否增加则不知；月经中期的LH高峰可能因垂体促性腺细胞中GnRH受体(由雌激素刺激)的数目快速增加而造成.　

　　绝经,月经所表现的周期性的卵巢功能结束,则在第236节中讨论.
 

 
 

 
 

 
 
 
 
 

 
 
 
 
 

 
 

 
 
 
 
二、子宫异常出血

　　月经持续期过长或量过多或二者皆有；月经过频；非月经或月经间期出血；或绝经后出血(绝经期时末次正常月经后≥6个月的任何出血).

　　由于器质性原因的子宫异常出血约占25%的病人,其余则由于下丘脑-垂体-卵巢轴的功能异常(功能失调性子宫出血).年龄是最重要的因素；器质性疾病,包括妇科肿瘤,则随着年龄的增长而逐渐增多.功能失调性子宫出血(见下文)是子宫异常出血最常见的原因.　

　　婴儿期和儿童期　新生女婴可有几天少量见红,这是因为胎儿在子宫内时,其子宫内膜被胎盘雌激素刺激所致.在儿童期任何其他生殖道的出血是很少的,并应寻找原因.最常见的原因是外阴与阴道的意外创伤.阴道炎(往往由于异物),尿道口脱垂及妇科肿瘤也可引起出血.卵巢肿瘤一般不会引起出血,除非有内分泌活性.儿童期出血必须考虑到早熟,并往往能由于第二性征的发育而识别.许多病例的出血原因不明,但可能由于服药,中枢神经系统的病损,甲状腺功能低下或肾上腺,或卵巢肿瘤.　

　　80%的阴道与子宫颈的阴道腺病和透明细胞腺癌表现的症状是出血与阴道排出物增多.这些病损与胎儿在子宫内时与母亲用过己烯雌酚有关,并可藉细胞涂片及用阴道镜直接在可疑区域作活检而诊断.除非有恶变存在,大多数病损不需治疗,但应定期检查

　　生殖年龄　在生殖年岁里,伴有凝血异常的原发性或继发性血液疾病,可引起异常出血.青少年与妇女疑有凝血疾病者应作血液学检查.例如,功能失调性子宫出血在妇女的von Willebrand病中是最常见的症状.

　　生殖年龄妇女中异常出血最常见的器质性原因是 妊娠合并症 .几乎半数出血的妇女合并有妊娠症状或已确认为早孕者,她们将自发地流产出胎儿.重要的鉴别诊断包括宫外孕(参见第252节)与妊娠性滋养叶细胞疾病(参见第241节).妊娠产物潴留的感染与子宫内膜炎常常在分娩后或流产后短期内出血,但有时≥2周后.　

　　生殖年岁中外阴出血几乎都是由于创伤.

　　阴道病损引起出血包括阴道腺病及恶变.阴道炎引起出血较常见于儿童与绝经后妇女,因为她们的阴道粘膜较薄.但如炎症严重,则在生殖年岁里也可引起少量见红.外科手术后形成的肉芽组织(尤其是子宫切除术)可引起出血.可能需要作活检以排除恶变.虽然用硝酸银烧灼或冷冻治疗在大多数病例中能够止血,但是大的病损可能需要外科切除.　

　　宫颈病损引起出血包括宫颈癌,良性宫颈病损,宫颈炎(很少引起出血,除非合并宫颈外翻,但可能引起血染的排出物),宫颈或内膜息肉(引起性交后出血),粘膜下肌瘤(引起月经期间出血,月经过多,或月经过频)及宫颈的尖锐湿疣.　

　　子宫肌腺病(内膜良性入侵肌层)为一常见的疾病,只在少数病人中引起症状,且往往在生殖年岁的晚年.月经过多与月经间期出血是最常见的主诉,接着是盆腔内疼痛及尿频与里急后重感.妇科检查时,可感到子宫增大,圆形,较正常稍软,且可伴有肌瘤.手术前作MRI以帮助作诊断.如诊断正确,子宫切除术可解除所有病人的症状.避孕类固醇药与GnRH类似物并不十分有效.　

　　40岁的妇女,40%有肌瘤存在,只有少数有症状者需要治疗.它们能引起任何类型的出血(参见第240节).　

　　功能性卵巢囊肿较为常见,＞50%病人有 月经异常 ,范围从闭经到月经过多.在年轻妇女中,囊性附件肿块可自然消失.附件肿块＞5cm并持续存在＞1月,需要外科探查以排除肿瘤.任何卵巢肿瘤可引起子宫出血,但是出血往往只存在于有内分泌活性的肿瘤(参见第241节).　

　　甲状腺功能紊乱可合并 月经不正常 .可造成月经过多,但更常见的是月经过少与闭经.　

　　绝经后　任何绝经后妇女的子宫出血,必须排除妇科恶性疾病(参见第241节).引起绝经后出血的最常见的良性疾病是萎缩性阴道炎,萎缩性子宫内膜,内膜息肉及内膜过度增生.萎缩性子宫内膜引起出血的原因不清楚.内膜息肉经诊断性刮宫后不必再进行治疗,但必须观察是否有复发.内膜过度增生应用孕激素治疗或作子宫切除术治疗(见下文).