一、帕金森病概况 北京家恩德运医院遗传咨询科窦肇华
帕金森病的主要临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌张力高、走路姿势和站立姿势出现异常等。同时可能伴有 抑郁 、 便秘 、睡眼障碍和 痴呆 等。病情逐步加重，最终会导致病人死亡。病人从发病到死亡，经历 10~20年的时间。
帕金森病的主要病理改变是脑内黑质的多巴胺能神经元变性死亡，纹状体内多巴胺（ DA）含量显著性减少，黑质残存神经元细胞质内出现Lewy小体。
帕金森病是一种慢性的、进行性的、神经退行性疾病。在所有的神经退行性疾病当中，老年 痴呆 症的发病率排第 1，帕金森病的发病率排第2。在60岁以上的人群当中，帕金森病的发病率为1%；在80岁以上的人群当中，帕金森病的发病率为4%。帕金森病的平均发病年龄，是70岁左右。
目前，在全球范围内，约有 400万名帕金森病患者。在所有的帕金森病患者当中，约有4%的患者在50岁之前发生帕金森病，称“早发性帕金森病”。
目前，已知的 3个与帕金森病发病直接相关的因素。
1.年龄 年纪越大，越容易得帕金森病
2.遗传因素 现在已知，约 10%的帕金森病因遗传因素而致病。
3.环境因素 病人曾经暴露在杀虫剂、或者其它有害物质的环境当中。
男性的患病风险，是女性的 1.5倍
二、帕金森病相关的基因
现已发现与帕金森病相关的基因有 30多个。重点有5个： SNCA、LRRK2、MAPT、PARK2、PINK1 。
1.SNCA基因 SNCA 编码 α-突触核蛋白。α-突触核蛋白在神经细胞胞质内的蛋白当中占到1%。该蛋白主要位于突触前末梢中。对突触前末梢中突触小泡的供应起很重要作用。lewy小体的主要成份是α-突触核蛋白。
SNCA 至少有 5种点突变会导致帕金森病。这些突变是 显性遗传 的；只要有这些突变，就会得帕金森病。 SNCA 点突变导致早发性帕金森病（ 50岁之前）。 SNCA 的点突变，导致 α-突触核蛋白易与聚集成Lewy小体；或 SNCA 拷贝数异常增加，直接增加 α-突触核蛋白的数量，过多的α-突触核蛋白，聚集成Lewy小体。该小体阻碍了多巴胺的代谢与神经元的正常功能，导致神经元死亡。
SNCA 拷贝数增加，会导致更加早发的帕金森病，比点突变所导致的病情更严重。
2.LRRK2基因 LRRK2 突变一般会引起中期或者晚期发生的帕金森病（ 50岁之后发病），病情发展较缓慢。
现在认为， LRRK2 所表达的蛋白主要参与了细胞骨架的组装，参与蛋白与蛋白之间的相互作用。在 LRRK2 当中，有 100多个与帕金森病发病相关的突变。其中 G2385R 突变，是亚洲人群当中较为常见致病突变。 LRRK2 突变引起的帕金森病是 显性遗传。
3.MAPT基因 MAPT 的全名 “微管相关蛋白tau”，编码TAU蛋白。TAU蛋白是组成微管的一个重要组成部分。
现在已经发现了 40多种 MAPT 的突变帕金森病的发病相关。老年 痴呆 症者的神经元因神经元纤维发生缠结而死亡。神经元纤维缠结的主要成份是 TAU蛋白。当编码TAU蛋白的 MAPT 发生突变时，是导致发生帕金森病，而不是引起老年 痴呆 症，这是个有意思的现象。帕金森病后期，也会出现 痴呆 症状。
4.PARK2基因 PARK2 又名 Parkin基因。编码泛素连接酶。该酶把细胞内的蛋白质连接上泛素，蛋白质进入泛素降解途径降解蛋白质。当 PARK2 发生突变时不能把该降解的蛋白质连上泛素，多余的蛋白质就不能被降解，会堆积在细胞内。
PARK2 突变导致的帕金森病，呈 隐性遗传的方式进行遗传 。 PARK2 突变的纯合子或者复合杂合子发病。它所引起的帕金森病，一般是早发型，可以是 30岁、40岁的时发病。最早的20岁之前会发病。家族性的、30岁之前发生帕金森病的病例，77%是因为 PARK2 突变所引起。
5.PINK1基因 PINK1 编码的 PINK1蛋白质，有维持线粒体功能的作用。在正常情况下， PINK1 蛋白可以被蛋白酶切断，进入线粒体内膜，发挥正常作用，线粒体的内膜可以保持正常的极化。当 PINK1 突变时，该蛋白不能被蛋白酶切断，不能进入线粒体内膜，线粒体的内膜去极化，最终导致神经元细胞死亡。
现在已经在 PINK1 上发现了 70多种突变，都会导致帕金森病。 PINK1 突变所导致的帕金森病，大多数是早发性的，病人在 50岁之前发病。 PINK1 突变所导致的帕金森病，是 隐性遗传 。
三、发病机制
到目前为止，基因突变如何引发帕金森病，它们在生物信号通路当中起何作用，尚不清楚。一般认为，它们是通过参与以下这 4个生物通路，导致帕金森病。
1.突触的神经信号传递
2.细胞内的物质运输
3.溶酶体的自噬作用
4.线粒体的代谢
（根据陈巍学基因内容编写）
