卵巢过度刺激综合征的发育机制和防治

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关键词：卵巢过度刺激综合征辅助生殖促性腺激素雌激素上海市第一妇婴保健院辅助生殖医学科陈智勤

　　摘要本文评价了卵巢过度刺激综合征（ oHSS）的高危因素。认为，年龄〈35岁，多囊卵巢及使用人绒毛膜促性腺激素（ hCG）促排卵或维持黄体可明显增加 oHSS的危险性，卵巢肾素-血管紧张素系统激活及卵巢自分泌炎性细胞因子和血管渗透因子在 oHSS发病中具有重要作用。 oHSS的临床特征是特发性卵巢囊性增大，血管通透性增加，导致腹水及水电解质平衡失调。在体外受精（ iVF）和促排卵过程中，应严密监护血清雌二醇（ e2）和卵巢形态学改变，高危 oHSS应给予预防措施，治疗仍以对症为主。

　　卵巢过度刺激综合征（ ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）是辅助生殖的主要并发症，严重者可危及生命。文献报道，在促排卵治疗和 iVF过程中， oHSS的发生率为1%～14%，重度为0.5～2%[1-3]。随着对 oHSS发病机制研究的深入，本征的防治亦有所进展。
　　一、高危因素
　　在卵泡刺激治疗过程中，均有可能发生 oHSS。研究认为[1-5]， oHSS的高危因素有：①卵巢对促排卵药物高度敏感，即高敏卵巢。②使用 hCG促排卵或维持妊娠黄体。③早孕期内源性 hCG分泌。④既往有 oHSS史。
　　高敏卵巢多见于年轻妇女（〈35岁〉和多囊卵巢综合征（ pCOS）者。最近， fulghesu等的研究表明[6]，高胰岛素血症 pCOS者 oHSS的危险性极大，他们比较了用促卵泡成熟激素（ fSH）治疗的 pCOS病例，发现高胰岛素血症的 oHSS发病率明显高于对照组（64.5%对23.8%， p〈0.05），两组的卵巢反应指标亦见明显差异，高胰岛素血症组卵巢增长速度及未成熟卵泡数量均高于对照组（ p〈0.05）；排卵期血浆 e2水平也以高胰岛组为高（ p〈0.05）。作者认为，胰岛素对 fSH可能具有协同作用，使卵巢对 fSH的敏感性提高。
　　在 iVF过程中， hCG常用于促卵泡成熟和促排卵，与内源性黄体生成激素（ lH）比较， hCG更易导致 oHSS，其原因在于：① hCG制剂半衰期较长，可产生排卵后的后续作用。② hCG制剂对 lH受体的亲和力较内源性 lH强。③ hCG制剂同时具有 lH和 fSH样作用，可持续刺激卵巢和促颗粒细胞黄素化。除此之外，早孕期内源性 hCG或使用外源性 hCG维持妊娠黄体均可加剧 oHSS的病情[1，7]。临床也观察到，在 iVF或促排卵治疗过程中，妊娠成功者中重度 oHSS的危险性更高。这一点在 sauer的报道中也得以充分说明[8]，他们研究了卵子供体者 oHSS发生情况，发现在人绝经期促性腺激素（ hMG）和 hCG促排卵的连续400个周期中，尽管血清 e2水平超过 oHSS的危险值，但是，取卵后无1例发生重度 oHSS。作者认为，这可能与缺乏内源性 hCG有关。
　　二、发病机理
　　oHSS的主要病理特征是全身毛细血管增生和通透性增加，这种现象尤见于卵巢组织；从而，导致体液渗出，血液浓缩，水电解质平衡失调。目前认为，这种血管病理改变的机制可能与多种炎性介质和炎性细胞因子有关。
　　（一）卵巢肾素原-肾素-血管紧张素系统激活研究表明[1，9]。 oHSS者血浆肾素原和肾素水平均升高，并且与其病情严重程度显著相关；还发现 lH和 hCG等均可激活该系统，促进血管紧张素-Ⅰ转化为血管紧张素-Ⅱ。 eldor等的研究进一步证明这一点[10]，他们发现， oHSS患者腹水和卵泡液中肾素原水平较血浆高5倍（165对22mg/ml? h和2686对490ng/ml? hr）。
　　（二）炎性细胞因子 Revel等[11]用本酶联免疫吸附测定（ eLISA）法检测了12例重度 oHSS患者的腹水及血清的炎性细胞因子浓度，结果腹水和血清白细胞介素-6（ iL-6）浓度均显著高于正常对照组（ p〈0.001和 p〈0.05〉，腹水肿瘤坏死因子α（ tNFα）和白细胞介素-8（ iL-8）水平也升高（ p均〈0.05〉；而且， oHSS者腹水一氧化氮浓度却显著下降（ p〈0.004〉。作者认为，炎性细胞因子可能通过一氧化氮系统介导毛细血管通透性增加和增生。 mola等[12]则对 oHSS患者 iL-6水平作了进一步的研究，他们不仅发现 oHSS者血清和腹水 iL-6水平显著高于正常对照组（ p〈0.001〉；而且，使用 hMG后卵泡液 iL-6显著高于血清浓度（10.1±4.0对6.3±1.4pg/ml,P＜0.001）；作者还用免疫组化法对卵巢组织进行了定位观察，发现卵泡膜细胞和黄体颗粒细胞均能表达 iL-6，其表达强度与 lH和 hCG成正相关。上述结果说明， oHSS者卵巢可以通过自分泌和旁分泌机制产生炎性细胞因子，导致局部和全身相关的病理改变。
　　（三）血管渗透因子（ vascular permeability factor, VPF） vPF即血管内皮生长因子，它不仅能促进血管增生；而且能增加血管的通透性。基于 oHSS病理特征，有作者认为， vPF可能参与其病理机制。 abramov等[13]检测了7例 oHSS患者血清 vPF的浓度，结果其值明显高于对照组（ p=0.005）；而且 vPF浓度与血球压积和白细胞均有显著相关性（γ=0.636,P=0.021和γ0.602,P=0.038），也就是说 vPF水平与病情严重程度相关。 krasnow等[14]观察了8例高危 oHSS患者的卵泡期血清、腹水及卵泡液的 vPF变化，发现卵泡液 vPF浓度较血清和腹水约高100倍（171.5±18.5对17±1.3和2.5±1.3pmol/L,P均=0.003）；此8例注射10000IU hCG后，4例发展为 oHSS，在用药后第14d， oHSS患者血清 vPF升至16.2±4.0pmol/L,另例未发生 oHSS者，血清 pVF为0.7±0.6 pmol/L,两组差异显著（ p〈0.05）。上述结果表明，卵巢组织可以表达 vPF；并参与介导 oHSS血管病理损伤。
　　（四）凝血功能亢进临床观察表明， oHSS者存凝血系统亢进及血小板活化现象。血小板聚集和活化可释放前列腺素、组织胺、5羟色胺等炎性介质，导致血管扩张，通透性增加，血液浓缩，进而还可导致血栓形成[1]。最近， balasch等[15]对9例重度 oHSS患者的血液组织因子情况做了研究，发现，患者血浆血栓素及纤维素水平均显著高于对照组（ p〈0.01〉， oHSS病情缓解后，其值可以恢复正常水平；另外，作者还用流式细胞技术分析了外周血单核细胞组织因子的表达情况，发现 oHSS者组织因子阳性单核细胞比率较对照组显著升高（40.9%±7.6%对8.0%±3.1%， p〈0.01）； oHSS控制后，其值即降至正常（8.0%±2.4%）。作者认为，血单核细胞可表达大量组织因子，激活体内凝血系统级联反应，这可能与 oHSS者发生血栓栓塞现象有关。
　　（五） e2Wada等[16]认为，血清 e2水平仅仅是卵巢的反应指标，并非 oHSS的直接致病因素；他们发现1例17，20-碳链酶缺乏病例，卵巢经刺激后仅能产生微量的 e2，但发展为 oHSS。这说明 e2在 oHSS发病中并不起决定作用。
　　三、预防措施
　　oHSS是医源性疾病。血清 e2和卵巢形态学变化可以反映卵巢的刺激程度；血清 e2≥11010 pmol/ml（3000pg/ml）、卵泡数≥20是卵巢过度刺激阈值指标；故而，在辅助生殖过程中应严密监测卵巢的反应情况。 brinsden等[1]认为，行 iVF或配子输卵管内移植（ gIFT）者，血清 e2≥11010 pmol/ml（3000pg/ml），直径≥12mm的卵泡数≥20个是 oHSS危险的阈值指标，超过此阈值， oHSS的危险性明显增加。①血清 e2≤11010 pmol/ml（3000pg/ml）、无 oHSS表现者，可直接作胚胎移植。② e2在5505～11010pmol/m（1500～3000pg/ml）移植胚泡后需作黄体支持时，宜选用黄体酮。③血清 e2≥20185pmol/ml（5500pg/ml）、总卵泡数≥40者禁用 hCG促排卵，此时可以使用促性腺激素释放激素（ gnRH）拮抗剂抑制卵巢过度刺激反应，待其恢复正常，再以小剂量促性腺激素作卵巢刺激。④血清 e2在11010～18350 pmol/ml（3000～5000pg/ml），卵泡数在20～40之间的病例，仍可用 hCG，但宜采用胚泡泠冻，暂不作新鲜胚泡移植，这样可以避免轻度 oHSS加剧。新近， thtinen等[5]对23例 oHSS高危病例作了胚泡冷冻处理，结果仅2例发生 oHSS，1例为轻度，另1例为重度，冻融胚泡移植成功率也较高，达22.7%。 isik等[17]前瞻研究了白蛋白的作用，他们在采卵前给患者输注白蛋白10g，结果治疗组未见中重度 oHSS，而对照组有重度1例、中度4例（ p〈0.05〉。 shaker等[18]则比较了冻融胚泡移植和白蛋白的预防效果，他们将26例高危 oHSS病例分成两组，各13例， a组作冻融胚泡移植； b组在采卵时输注人体白蛋白40g,5d后重复一次，然后作新鲜胚泡移植，结果发生轻度 oHSS， a组10例， b组9例（ p〈0.05〉，两组均无中重度 oHSS发生。上述资料表明，冻融胚泡移植和白蛋白输注均有预防 oHSS的作用.Mochtar等[5]将176例经促性腺性激素释放激素（ gnRH）拮抗剂+hCG促排卵、作 iVF胚泡移植后的病例分成两组， a组89例阴道放置黄体酮， b组87例阴道放置 hCG加黄体酮；对照结果， a组妊娠率为26%， b组为15%（ oR=0.49，95%CI=0,18～1.3）,血清 e2值 b组高于 a组（ p〈0.001）， oHSS的发生率也以 b组为高，作者认为，阴道放置黄体酮既可维持妊娠黄体，又可减低 oHSS的发生。 lewit认为[19]，对于 hCG促排卵有重度 oHSS史的患者，可以有 gnRH类似物取代 hCG作促排卵治疗，他们对16例有重度 oHSS史病人作了自身对照观察，结果使用 gnRH类似物后无1例发生重度 oHSS，妊娠率与使用 hCG促排卵相似。
　　pCOS是 oHSS的高危因素。 oyesaa发现[20]，重度 oHSS者在使用 hCG前的卵巢体积显著大于无 oHSS者（271.0±87.0对157.3±54.2cm3,P＜0.01）。为此， ellenbogen提出卵泡超声评分无法[21]，以此预测 oHSS的发生，他们用阴道超声检测了34例 pCOS患者的63个促排卵周期（ hMG+hCG）；评分方法为：卵泡平均直径5～8mm为1分，9～12mm为1.5分，13～16mm为2分，≥17mm为3分。累计双侧卵巢卵泡总分，结果发现总分〈25分者不发生 oHSS，总分〉30分均发生 oHSS；另外，总分还与血 e2水平显著相关（γ=0.997）。 aboulghar[4]认为，以前使用 fSH发生重度 oHSS史的 pCOS患者，可以选用 hMG或重组 fSH（小剂量递增法）治疗，他们比较了 hMG和重组 fSH（剂量为75IU/d，每周递增37.5IU）；结果两组均无重度 oHSS发生，妊娠率分别为20%和15.4%。重组 fSH仅有 fSH样活性，而无 lH活性，效果与 hMG相似，用于有重度 oHSS史的 pCOS者较为安全。
　　四、中重度 oHSS的治疗
　　疑有 oHSS者应作全血细胞分析，肝肾功能检测、水电解质测定、盆腔超声检查及体重测量。 oHSS可表现为血球压积和白细胞升高，低钠、低蛋白血症，超声可见有卵巢增大、卵泡或黄素囊肿、盆腔积液，体重增加等。
　　轻度 oHSS一般不需特殊处理，多数病人可在1周内恢复，但应作门诊监护，有加剧危险者，应继续观察4～6d。中度 oHSS可有明显的恶心呕吐、腹部胀闷不适、腹痛，甚至出现呼吸困难，盆腔检查可解及痛性增大的卵巢，超声见有多囊卵巢（＞5cm）和中等量盆腹腔积液，治疗以休息和补液为主。多数病例采卵或人工授精后1周内病情缓解，门诊监护病情加重者应住院治疗。
　　重度 oHSS者可见显著体液丢失，腹腔或胸腔积液，出现低血容量休克，少尿，水电解质平衡失调，卵巢增大可达脐以上。极重病例可因大量腹水、胸水、心包积液发生急性呼吸窘迫，也可并发肝肾功能衰竭和血栓形成等并发症。血球压积≥45%、白细胞≥15×109/L，大量腹水，少尿，轻度肝肾功能障碍即可诊断为重度 oHSS。血球压积≥55%、白细胞≥25×109/L，巨量腹水、肾衰、血栓现象、成人呼吸窘迫综合征提示病情极其严重。纠正血容量和血液浓缩是治疗 oHSS的关健，晶体补液不能维持体液平衡时，应选用白蛋白（50%）或其它血浆成分，每日记录体液进出量，也可用中心静脉压监测体液平衡。 oHSS血栓形成并不多见，有异常表现时，应鼓励病人活动下肢，必要时使用肝素（5000IU2次/d），避免使用利尿剂。大量腹水或胸腔积液导致呼吸窘迫者，可在超声指导下作腹穿或胸穿放水。多数病例在黄体中期后，病情可减轻，完全缓解要到下次月经后，妊娠成功者可能病程较长、病情较严重。