多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌疾病。本病的发病年龄多在20～40岁之间，约占发病人口总数的85．3％ ^[1] 。其主要特征为：不孕、月经稀发、闭经、 肥胖 、多毛、高雄激素血症、血黄体生成素(LH)／卵泡刺激素(FSH)值>2～3、B超卵巢增大及多囊改变等。有关PCOS发病机理至今未完全明确，近年来对PCOS进行了大量的临床和实验研究，发现PCOS涉及神经、内分泌、代谢、免疫及卵巢局部调控因素。 湖南中医药大学第二附属医院妇科匡继林

（一）内分泌因素

1．下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能紊乱

下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能紊乱导致LH分泌异常，雄激素分泌过多。PCOS临床主要特征是 月经失调 和无排卵，而月经周期的调节主要涉及下丘脑、垂体、卵巢。下丘脑分泌GnRH，通过调节垂体促性腺激素，即FSH和LH的分泌，调控卵巢功能。卵巢分泌的性激素对下丘脑-垂体又有反馈调节作用。下丘脑、垂体、卵巢之间相互调节、相互影响，形成一个完整而协调的神经内分泌系统，称为下丘脑-垂体-卵巢轴。此轴任何一个环节发生障碍，都会引起卵巢功能紊乱，导致排卵异常， 月经失调 。在正常的生殖生理中,卵巢受垂体激素(FSH和LH)的刺激,周期性地出现卵泡发育、成熟、排卵、黄体形成。FSH是刺激卵泡发育最重要的激素，FSH能促使窦前卵泡及窦状卵泡的颗粒细胞增殖与分化，分泌卵泡液，以促进卵细胞的生长发育、成熟。排卵前卵泡发育成熟，同时在少量的LH的协同作用下，分泌大量的雌激素，刺激下丘脑GnRH刺和垂体LH、FSH大量释放，形成排卵前LH、FSH峰。LH刺激分泌的雌激素有利于卵母细胞胞浆及卵膜(指透明带及放射冠)的成熟。LH脉冲峰值的作用主要是使卵母细胞重新启动减数分裂开始，初级卵母细胞开始减数分裂排出第一极体，形成次级卵母细胞并停在减数分裂中期，促进卵泡壁黄素化，最终激发排卵。在PCOS病人体内，LH相对升高，FSH相对稍降低或正常，导致LH／FSH比值增高。LH／FSH的比值常>2 ^[2] 。近年研究发现PCOS患者中约有半数的病人由于 肥胖 等因素干扰而出现LH幅度及水平的不升高，这可成为PCOS的另一类型，但这类病人LH脉冲频率仍偏高，主要是其分泌幅度不高 ^[3] 。目前，PCOS患者LH分泌增加的机制仍不明。有学者认为PCOS患者LH水平升高的原因是雌激素失调或原发性下丘脑机能不全 ^[4] 。Balen LI认为可能与下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲频率和幅度增加及垂体细胞对GnRH敏感性增加 ^[5] 。另有研究认为PCOS患者持续雌激素影响，无孕激素对抗，使垂体对下丘脑分泌的GnRH敏感性增强，使GnRH脉冲分泌频率及振幅也增加，LH分泌随之增多，持续雌激素对FSH的负反馈作用大于对LH，故FSH呈较低水平 ^[6] 。瘦素是一种新型的脂肪源性的肽类激素, 一些研究显示瘦素有调节下丘脑-垂体-生殖腺轴的作用，可促进下丘脑释放GnRH,刺激垂体释放FSH和LH ^[7] 。PCOS高胰岛素血症可能直接作用于下丘脑或垂体，提高血黄体生成激素 ^[8] 。另有关研究表明，在PCOS中，雄激素都明显地升高 ，雄烯二酮过高所转化的雌酮水平相应也高，E ₁ ／E ₂ 比值升高，这个标准的雌激素水平可使下丘脑Gn—RH的敏感性增加，LH分泌幅度继续上升，对FSH相应抑制，促使LH／FSH比值持续升高，致雄激素持续高水平 ^[3] 。LH、FSH对PCOS卵巢形态学的影响亦是构成PCOS的特征之一。在正常情况下，LH和卵巢的卵泡膜细胞上的LH受体结合，产生睾酮(T)及雄烯二酮(A)为主的雄激素，FSH和颗粒细胞上的FSH受体结合，使雄激素芳香化为雌激素。在PCOS情况下，T、LH持续在高水平，刺激卵泡膜细胞增生，分泌的A及T增多，A在周围组织(以脂肪为主)转化为E ₁ 。因PCOS中FSH被控制在低水平，芳香化酶所依赖的FSH相对不足，不能充分将雄激素芳香化为雌激素，卵泡局部中雄激素较多，雌激素较少，以致卵泡不能发育成熟，呈长期无排卵状态。雌激素的高水平可使下丘脑一垂体轴反应敏感，分泌更多的LH，正常人卵巢内卵泡发育经历募集、选择、优势化、排卵等一系列生理过程受阻。PCOS患者卵泡募集数量较多，卵泡的选择及优势化停止，于是多个发育不全的小卵泡停留在各阶段或提前闭锁，形成多囊卵巢，如此反复，形成恶性循环。闭锁的卵泡形成间质组织的一部分，使卵巢间质变形增生，可见卵巢表面平滑，白膜增厚，白膜下见许多不同发育程度的卵泡及闭锁卵泡，偶见白体。卵巢白膜明显胶原化，形成胶原纤维素宽带，此种胶原纤维较正常粗，呈层板状包绕卵巢，加重不排卵的发生 ^[9] 。

  瘦素(1eptin)是一种新型的脂肪源性的肽类激素，由身体的白色脂肪合成，是 肥胖 基因(ob)的编码产物，含167个氨基酸。一些研究显示瘦素有调节下丘脑-垂体-生殖腺轴的作用。。Loftier等 ^[10] 研究发现．局部瘦素水平过高可影响IGF一1在优势卵泡中的作用．同时减少雌激素的分泌．并产生一个错误的信号干扰黄体生成激素(LH)的分泌，从而导致不排卵。最近体外研究表明．卵泡液内的瘦素水平与生殖密切相关 Fedorcsak等 ^[11] 发现PCOS妇女排卵前卵泡液中瘦素水平上升．且瘦素结合活性降低．直接影响卵巢功能和排卵．并且抑制促性腺激素的释放。有报道瘦素可直接促进下丘脑LHRH的释放．进而促进垂体释放FSH和LH，瘦素也可直接作用于垂体，刺激FSH和LH分泌，MaliqHeo等 ^[12] 发现瘦素能刺激下丘脑释放促性腺激素释放激素(GnRH)及垂体释放LH。Fedorcsak等 ^[11] 研究也发现瘦素可促进下丘脑GnRH的释放，在一氧化氮(NO)的中介下，刺激垂体释放FSH和LH，但较高浓度的瘦素可直接抑制颗粒细胞的E ₂ 分泌，抑制卵泡优势和

势的发育。

2.肾上腺

    肾上腺因素在PCOS发病机制中的作用也是十分重要，肾上腺功能初步亢进，主要表现为肾上腺分泌过多DHEA和DHEA-S,由于大部分PCOS患者在青春期前出现血脱氢表雄酮（DHEA）和硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）升高，所以推测DHEA升高可能是PCOS的主要原因 ^[11]] 。Anderson E．Lee GY  等以DHEA 皮下注射诱导SD雌性大鼠PCOS动物模型的研究，表现为双侧卵巢多囊样改变，血性激素改变与PCOS病人相似 ^[13][14] 也有认为垂体促肾上腺雄激素刺激素（CASH）增加，肾上腺网状带相对增加，LH受体、P45017ａ酶活性增加 ^[15] 。可见研究显示肾上腺参与PCOS患者雄激素过多的机制十分复杂。

3、甲状腺

甲状腺可能参与PCOS的发生，研究显示卵巢甲状腺受体存在，PCOS患者行促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验，其促甲状腺激素（TSH）反应性升高，提示患者存在甲状腺功能减退的亚临床状态 ^[1] 。

（二）代谢障碍因素

1、胰岛素抵抗（IR）

  近年来，许多代谢方面的研究表明PCOS患者存在胰岛素抵(insulin resistance，IR)，由IR引起的代偿性高胰岛素血症和高雄激素血症

PCOS病理生理改变中发挥着重要作用，成为PCOS的重要发病原因。1980年，Burghen等首次报道PCOS患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，并发现高胰岛素血症和高雄激素血症有内在联系 ^[18] 。之后有许多学者在这方面进行了深入的研究。近年来，PCOS患者存在胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)已得到公认，由IR引起的代偿性高胰岛素血症和高雄激素血症在PCOS病理生理改变中发挥着重要作用。胰岛素是人体重要的代谢激素，生物学作用主要是调节糖代谢、脂代谢及蛋白质代谢，其经典的靶器官为肌肉、脂肪组织及肝脏。IR是指机体内生理水平的胰岛素促进器官、组织、细胞吸收和利用葡萄糖的生物效能下降的一种代谢状态。近年来，体外实验证实胰岛素除了其经典作用外，还可刺激类固醇激素分泌，并证实在卵巢间质及卵泡各细胞膜表面均有胰岛素受体表达，确立了卵巢是胰岛素的另一个重要的靶器官，胰岛素在调节卵巢功能方面起着重要作用 ^[17] .研究显示高胰岛素可直接提高卵巢雄激素的生物合成；也可能直接作用于下丘脑或垂体，提高血LH浓度，从而间接提高LH介导的卵巢雄激素分泌；高胰岛素血症同时能抑制肝脏合成胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP-1)，从而导致游离的胰岛素样生长因子(1GF-1)增多，IGF-1的增多进一步加剧局部的高胰岛素环境，通过旁分泌系统影响卵巢类固醇激素的合成，促进卵泡膜细胞LH依赖性雄激素的产生；高雄激素血症进一步加剧IR，引起恶性循环 ^[17] 。：这一推测 主要的依据是．有研究发现服用雄激素引起胰岛素敏感

性下降．而降低雄激素的水平或阻断雄激素受体可以改善高难激素血症女性的胰岛素抵抗 ^[18][19] ：雄激素的增加，使大量卵泡启动发育为初级卵泡，而局部雄激素抑制卵泡生长为优势卵泡，而为无排卵性不孕。高胰岛素环境下卵泡对FSH刺激的敏感性明显增高,FSH敏感性过高的卵泡能使颗粒细胞合成过多的E ₂ ，达到正常细胞合成量的6～10倍。过高的E ₂ 使FSH水平下降，不足以诱导其他正常卵泡发育，即异常卵泡干扰正常卵泡发育，优势卵泡选择受阻 ^[17] 。

2、脂代谢异常

大量文献都曾报道过PCOS存在脂代谢异常。近年来的研究证实脂肪组织 不仅是储能器官，也是活跃的内分泌器官，分泌多种脂源性激素如瘦素、促酰化蛋白、性激索、、肿瘤坏死因子-a以及新近发现的脂联素、抵抗素等 ^[20] 。

瘦素是 肥胖 基因ob的编码产物,由脂肪细胞分泌。Mendonca等研究发现．在 肥胖 PCOS和 肥胖 健康妇女中瘦素水平均明显升高，且PCOS妇女的瘦素水平同体质量指数(BMI)有着显著的相关性 ^[21] 。目前研究认为瘦素在下丘脑的作用还涉及到神经肽Y(NPY)。NPY由下丘脑弓状核产生的一种激素,是生殖功能与进食的中间媒介,瘦素水平上升抑制NPY,从而抑制NPY对GnRH神经功能的抑制,使生殖功能发育而性成熟 ^[21] 。瘦素主要参与机体的体质量调节，可能具有调节食欲、能量消耗及体能脂肪储存量的作用，在食物摄入与能量消耗的反馈调节中起着非常重要的作用。瘦素对体质量的调节作用主要通过减少食物摄入、增加能量消耗、加强物质代谢等途径来实现。瘦素进入血液循环后，游离或与特异性运输蛋白结合，通过双向激活激酶J酪氨酸蛋白激酶(JAK)及信号转导和转录激活蛋白(STAT)等途径进行信号转导，影响神经肽Y(NPY)等多种神经内分泌激素的分泌．引起食欲降低、摄食减少、能量消耗增加，从而减轻体质量。PCOS患者由于瘦素基因突变导致瘦素分泌减少．或瘦素受体缺陷导致机体对高浓度瘦素不敏感，可导致PCOS患者 肥胖 的发生 ^[22] 。另有研究表明人血清leptin水平与胰岛素具有相关性，胰岛素对调节脂肪组织leptin的释放有一定作用，胰岛素可刺激体外培养的脂肪组织leptin mRNA的表达 ^[23] ，PCOS患者血脂异常,主要表现为血浆甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平升高，小而密的低密度脂蛋白(LDL)升高,高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)降低,肝脏激素敏感性脂肪酶(HSL)水平升高 ^[24] 。PCOS患者中血清瘦素与BMI和胰岛素敏感性有显著相关性，所以瘦素对脂类代谢产物的作用可能是通过BMI和胰岛素抵抗作用的结果。

抵抗素是2000年由美国科学家Steppan等 ^[25] 发现的一 种由脂肪细胞分泌的激素，可能参与PCOS的代谢异常。抵抗索是脂肪细胞分泌的一种多肽类信号因子 ，有拮抗胰岛素、升高血糖的作用。同外研究显示：抵抗素与PCOS的发病显著相关，PCOS患者血清抵抗素水平明显高于对照组 ；抵抗索和血清葡萄糖、胰岛素、 以及葡萄糖／胰岛素比值之问的相关性均和BMI有关 ^[26] 。

肿瘤坏死因子a(TNF—a)主要是由激活的巨噬细胞产生的一种细

胞因子，由脂肪细胞产生的TNF一a通过调节胰岛素细胞内信号传导及mRNA表达水平影响各组织的胰岛素活性 ^[27l 。还可通过影响膜内cAMP水平以及通过调节雄激素合成水平影响生殖系统功能 ^[28][29] 。

  脂联素(Adiponectin，又名Acrp30，AdipoQ，ap．MI，GBP28)也是近年新发现的脂肪细胞因子，是由224氨基酸组成的多肽.  研究已发现，脂联素在能量代谢中具有重要作用，其水平的降低与IR、糖尿病及动脉粥样硬化的发生密切相关。其通过促进脂肪燃烧产能使体内脂肪含量降低，进而使血液及肝脏中脂肪酸含量降低，血糖浓度下

降，从而提高胰岛素的敏感性 ^[30] 。

（三）卵巢的局部调节失常

卵泡的发育及排卵是一个非常复杂的过程，而卵巢局部内环境的改变在其中起关键的作用，已发现卵巢的颗粒细胞、卵泡内膜细胞及基质细胞能产生某些调节因子，这些调节因子能通过分泌该因子的细胞表面受体产生自分泌调节，也能通过邻近细胞发挥旁分泌作用。最近国外的研究证实，多囊卵巢综合征(PCOS)的发病与抑制素(INH)一激活素(ACT)一卵泡抑素(FS)系统的功能失常有关 ^[31] 。[抑制素、激活素和卵泡抑素均由卵泡颗粒细胞分泌,抑制素目前被认为是参与优势卵泡发育的主要调节因子。抑制素分两型:抑制素A(αβA) 和抑制素B(αβB)。研究表明PCOS患者血清和卵泡液中抑制素A水平下降,抑制素B浓度无明显变化 ^[32] 。激活素在优势卵泡的早期选择上有一定作用,有研究测定PCOS血中激活素浓度稍下降,而卵泡抑素的浓度升高,并认为卵泡抑素/激活素的比值升高与PCOS多个小卵泡发育,卵泡直径不超过8～10mm有关 ^[33] 。胰岛素样生长因子一I(IGF—I)在人类卵巢可由卵泡膜细胞合成，IGF—I可能主要通过血液渗透至卵泡液发挥作用，PCOS患者存在卵巢局部IGF—I升高的现象，IGF一1改变可能促进PCOS的发生 ^[34] 。肿瘤坏死因子(TNF)是来源于巨噬细胞和单核细胞的细胞因子,研究结果显示，PCOS组血清TNF—a水平、LH／FSH、睾酮(T)与胰岛素抵抗指数均显著高于对照组，而且TNF—a与胰岛素抵抗指数、LH／FSH及T呈显著正相关。推测该细胞因子与IR存在着密切的关系，可能涉及胰岛素信号通路的多个环节，在PCOS的IR发病机制中发挥着重要的作用，并联合IR作用加重了PCOS的病理生理改变 ^[35] 。总之，PCOS是多种卵巢调控因子发生了异常。它们可能通过多种途径影响卵泡发育，无优势卵泡产生,无排卵。

（四）遗传基因

PCOS众多的临床和生化变异性，表明其具有遗传异质性这一特征。PCOS的家族聚集现象提示遗传因素在其发病机制中起重要作用,国内外学者尽管对该病作了大量的临床与基础研究,并开展了对PCOS候选基因的研究。

1 与雄激素增多症有关的基因研究

1. 1胆固醇侧链裂解酶是雄激素合成代谢的关键酶, 因此胆固醇侧链裂解基因(CYP11a)成为PCO S 基因研究中重要的候选基因。Diamanti 等对80位病人进行CYP11a微卫星多态性与PCOS雄激素增多症之间关系的病例对照研究,结果表明, CYP11a(tttta)(n)等位基因变异与PCOS 及总睾酮水平有关, 提示附加封阻现象在PCOS中存,CYP11a 多态性是导致PCO S 的重要遗传因素 ^[36] 。

1. 2雄激素受体(AR)基因是由X连锁的N端活化区域的第一外显子高度多态CAG串联序列编译的,编码多聚谷氨酰胺片段,调节AR受体的活性。高雅琴等 ^{[ 8 ]} 报道短CAG重复片断与PCOS患者中不排卵及较低水平的睾酮有关,提示PCOS月经、排卵不正常归因于短的雄激素受体等位基因增强雄激素作用(雄激素的浓度正常) ,AR的CAG重复多态性与PCOS患者X染色体失活及AR 的活动高低有关 ^[37] 。

2 与高胰岛素血症及胰岛素抵抗有关的基因研究

胰岛素抵抗( IR)是PCOS非常重要的病理机制, 研究认为PCOS与IR和胰腺β细胞功能异常有关, PCOS患者的这种特有的胰岛素作用障碍有发展成2型糖尿病的危险。

2 1Insulin (胰岛素)基因位于染色体11p15.5上,其5端14-15bp的可变数目串联重复顺序(VNTR)是导致无排卵PCOS的主要可疑位点。

2.2胰岛素受体基因(INSR)定位于19号染色体短臂远端p13.3→p13.2区带处,含22个外显子和21个内含子。Siegel 等曾对99例PCOS患者

进行病例对照研究,探讨胰岛素受体基因的酪氨酸激酶结构域中C/T 单核苷酸多态性与PCOS的关系, 提示INSR基因是非 肥胖 型PCO S 患者(BMI≤27kg/m ² )的易感基因 ^[38] 。

3 与 PCOS 肥胖 有关的基因研究

3.1OB( 肥胖 )基因位于染色体7q31.3,瘦素受体有5种同型异构体,其中长型(OB-RL)介导了至今发现的绝大部分生物学效应。PCOS患者高瘦素水平是其特征之一,其血清瘦素水平与BMI(身高体重指数)存在显著的正相关。Lindell等研究发现瘦素受体cDNAs包含的5’端未翻译区在瘦素受体基因突变转录发生变异, 使下丘脑有功能的瘦素受体减少, 引起下丘脑对瘦素的敏感性降低, 导致生殖及体重调节发生紊乱 ^[39] 。

3. 2　促黄体激素(LH) 基因　谭丽等ll8例PCOS患者进行研究显示，LH—B基因第3外显子区域G ¹⁵⁰² 到A ¹⁵⁰² 的碱基突变与PCOS患者血清LH水平升高有一定的关系，同时与高T水平有关，可能是LH—B基因突变引起LH升高或LH功能增强后继而刺激卵泡膜细胞分泌过多T，提示LH—B基因的突变可能是PCOS重要的致病基因之一 ^[40] 。

3. 3　卵泡刺激素(FSH) 基因　　Tong 等通过对135 例新加坡PCO S 患者进行基因分析,发现外显子3 的一个TA T→TAC 的突变产生了A cc I 的消化位点。而A cc I 多态性在PCO S 患者中的分布模式与对照组差异有显著性, 而且在 肥胖 患者中出现的频率是健康对照组的4 倍, 是单纯 月经紊乱 的PCO S患者的近2 倍。结论是FSHB基因的A cc I 多态性与 肥胖 妇女的PCO S 发生有一定的联系 ^[41] 。

4 　其他与 PCOS 发病有关的基因研究

4. 1　卵泡抑素基因(follistatin gene)是一种苯丙酸诺龙结合

蛋白,广泛表达,在PCOS中产生重要作用。此基因的突变可能在PCOS患者FSH - 颗粒细胞轴的异常调节中起作用。

4.2　肿瘤坏死因子受体-2 (TNFR-2) 基因　。肿瘤坏死因子-a(TN F-a) 在许多代谢紊乱疾病, 包括PCOS中有重要作用。Peral 等对103 例雄激素增多症患者进行TNF R-2 基因多态性测定, 发现其中外显子6 的甲硫氨酸196 精氨酸(M 196R ) 处T →G 变异发生频率明显高于对照, 故认为这一变异与PCOS发病有一定联系 ^[42] 。

总之目前认为, PCO S 的发病机制不可能只涉及到某一种基因异常, 它可能是少数几个关键基因与一些微效基因, 在环境因素、营养因素、不良生活方式(如饮食过多、运动过少) 等因素的共同作用下触发此病。