短效口服避孕药在不孕症治疗中的作用 山东中医药大学附属医院中西医结合生殖与遗传中心孙金龙

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现代的避孕药除了避孕效果以外，已确知还能防治某些妇科疾病。而不孕症的治疗其中重要的一点是排卵问题，月经的不规律反应的是卵泡发育及排卵的异常，而促排卵过程中的很多时候必须以规律的月经为基础，所以口服短效避孕药在不孕症的治疗中，发挥着重要作用。总结起来，主要有以下几种用途。

1 、调整月经周期，治疗异常子宫出血

1.1 调整月经周期

调整月经周期，月经周期的紊乱可以表现为周期紊乱、经期延长和经量增多等。首先在排除有器质性病变以后，可以用复方短效口服避孕药控制月经周期，一般可用 3 到 6 个周期。药物的撤退性出血在停药后 2 ～ 3 天，这种周期非常规律，经期天数减少，经血量减少。

1.2 治疗功血（包含于最新的名称 “异常子宫出血”中）

功能失调性子宫出血， 中华医学会妇产科学分会内分泌学组和绝经学组的专家们历时近 3 年，集相关文献和各方意见，并经过多次讨论，制定了《功能失调性子富出血临床诊疗指南》。指南中提到三种常用治疗功血的药物方法，内膜脱落法指的是孕激素治疗的方法；子宫内膜的生长修复法，给予足量的雌激素，让脱落的内膜长起来，让内膜达到同步；内膜萎缩法是常用于绝经过渡期出血的方法，是用大剂量孕激素来止血。其中子宫内膜的生长修复法常用 现代避孕药。现代避孕药配方中的雌激素能维持内膜生长 , 增加内膜厚度 , 防止突破性出血 , 抑制垂体 FSH 分泌 ; 孕激素能转变 ( 保护 ) 子宫内膜使内膜腺体分泌 , 间质蜕膜样萎缩 , 抑制 LH 分泌。例如 , 可用去氧孕烯炔雌醇片（妈富隆）， 3 片 / 日 , 用 3 日以后 , 减量为 2 片 / 日 , 再用 3 日以后 , 减量为 1 片 / 日 , 共维持 21 日 , 停药后来下一次月经。这种办法止血快 , 一般在第 1 天服药以后 4 ～ 6 小时就可以止血。但是不要在止血以后就停药 , 而应该完整的执行完这个方案，否则会因为激素撤退引起再次出血。服药期可以同时每天口服维生素 B6 、维生素 C, 不宜服用抗生素 ( 干扰激素的肠肝循环 ) 。还可以使用用孕二烯酮炔雌醇片（敏定偶，每片含孕二烯酮 75 μ g, 炔雌醇 30 μ g); 炔雌醇环丙孕酮片（达英 -35 ，每片含醋酸环丙孕酮 2mg 和炔雌醇 0.035mg ）；或者复方左旋 18 甲基炔诺酮 ( 每片含左旋 18 甲基炔诺酮 0115 mg, 炔雌醇 30 μ g); 复方左炔诺孕酮以及屈螺酮炔雌醇片（优思明，每片含屈螺酮 3 mg, 炔雌醇 30 μ g ）。

月经周期不规律，往往是卵泡发育问题的体现，必然影响到妊娠。如果有生育要求者，可在通过药物控制周期，出现撤退性出血的第 3-5 天使用促排卵药进行促排，监测卵泡发育，行指导同房，人工受精或者超促排卵 + 试管婴儿技术，以期获得妊娠。

2 、降低LH、LH/FSH、T，提高促排卵药物的反应性

这主要针对多囊卵巢综合征（ PCOS ）患者， PCOS 患者特征性内分泌改变为高 LH 、 LH/FSH 、 T ，这“三高”影响卵泡发育，导致排卵障碍。高雄激素血症抑制卵泡成熟，引起发育中的卵泡闭锁，不能形成优势卵泡，导致持续无排卵。过高的雄激素易在脂肪组织中转化为雌酮，使雌酮 / 雌二醇比例上升，既影响卵泡的发育，又反馈性引起中枢分泌 LH 增加，使 LH/FSH 比值升高，导致排卵障碍。高雄激素血症还可引起性激素结合球蛋白（SHBG）水平下降，游离睾酮升高，进一步影响卵泡的正常生长、成熟和排卵。正常卵巢中当卵泡直径增至9-10mm时，其颗粒细胞在LH的作用下分泌E2。而 PCOS 患者卵泡仅增至 4mm 时， LH 促使颗粒细胞分泌 E2 。即相对于正常相应阶段的卵泡而言， PCOS 患者的卵泡呈现“老龄化”表现。较高的 LH 水平不仅影响卵巢的雄激素合成，而且影响到卵子成熟，排卵，受精及着床等生殖过程的每一个阶段。对于高 LH 水平者，如果不首先降低过高的 LH ，直接进行促排卵其结果往往是 Gn 用量很大，用药时间长，周期取消率高，妊娠率很低，即使受孕后容易发生极早期流产，这可能与 PCOS 患者的卵泡“老龄化”有关，这些卵子受精能力低下，受精后着床能力也同样低下。

复方口服避孕药所含的高效孕激素可以制止垂体促性腺激素的分泌，尤其是 LH 的分泌，因此又可以抑制卵巢雄激素的合成。它还可以使血 SHBG 的浓度升高，从而使游离的雄激素减少，雄激素的生物利用度降低，进而改善 PCOS 患者的排卵障碍，提高对促排卵药的反应性。这方面首选达英 -35 ，也可以使用妈富隆，敏定偶及优思明等。

3 、消除卵巢非赘生性囊肿

非赘生性卵巢囊肿，主要多见滤泡囊肿，黄体囊肿，单纯性囊肿和子宫内膜异位囊肿。卵巢囊肿被视为促排卵的禁忌症之一，而且卵巢囊肿可能随着妊娠而增大，故无论促排卵还是计划妊娠都应首先消除卵巢囊肿。上述的非赘生性卵巢囊肿，前两种情况多与下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的失调有关，后两种目前机制尚不明确。复方避孕药抑制下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴 , 抑制 FSH 和 LH ，服药期间卵巢功能被抑制。由于排卵被抑制 , 减少卵巢功能性囊肿 , 如卵泡囊肿、黄体囊肿的发生，加速原有卵巢功能性囊肿缩小 , 消失。治疗需 3 ～ 6 周期，多数功能性卵巢囊肿可于 3 个周期内消失。

4 、提高卵巢功能低下者的反应性，休息卵巢，保护残存卵泡

可疑卵巢早衰（ POF ）或者年龄较大（一般 >40 岁），卵巢内卵巢储备减少，释放的雌激素和抑制素减少，导致了高的 FSH ，同时，过高的 FSH 又加速着卵巢功能的衰退。这可能是由于 高FSH环境对残存卵泡的“毒害”:正常女性卵巢内,在始基卵泡发育过程中,FSH受体水平是一个逐渐增加的过程,这有利于其在卵泡早期被募集而得到继续发育的能力。而在卵巢储备低下的患者的卵巢内,虽然仍残存少量有继续成熟能力的始基卵泡,但由于患者体内FSH维持在较高水平,从而抑制了始基卵泡上FSH受体水平的增加,结果导致卵泡未能得到募集而走向退化。这就是所谓的高水平FSH对卵泡的“毒害”作用,也是对促性腺激素反应不良的重要原因之一。而口服避孕药内的高效孕激素成分可以通过负反馈抑制FSH水平的上升,有“上调”FSH受体的作用,从而保护了残存的卵泡,有助于卵泡的募集,从而改善卵巢的反应性。口服避孕药的保护作用还可能是其抑制排卵的作用,在促排卵前使用，从而使卵巢得到一个“休息”的过程,从而有助于改善卵巢对促性腺激素的反应性。如果是使用超促排卵的降调节，那么使用短效口服避孕药时一般月经周期正常,一是有利于降调药物的使用，二是由于短效口服避孕药对性腺轴的负反馈作用,最近有学者认为短效口服避孕药能部分甚至完全取代GnRHa的降调节作用,减少GnRHa的用量,从而能避免GnRHa的过度抑制作用,提高卵巢反应性。