宫腔灌注粒细胞集落刺激因子在不明原因反复种植失败患者中的应用评价

定义反复种植失败690-200

反复种植失败（Repeated /Recurrent implantation failure，RIF）目前是辅助生殖诊疗中的一大棘手问题，其定义尚不统一，现临床中常用的定义为：年龄<40岁，移植达3次及以上或移植4~6个高评分卵裂期胚胎或3个及以上高评分囊胚均失败。

在辅助生殖技术助孕的案例中，RIF的发生率约为5%~10%。当排除子宫因素、配子及胚胎异常、以及免疫、内分泌功能、移植技术及心理因素等原因之外的反复种植失败，定义为不明原因反复种植失败（Unexplained recurrent implantation failure,URIF）。

对于该类患者，目前尚无确切治疗或者改善策略，临床医生仅能进行经验性治疗，比如提高胚胎质量或者改善子宫内膜容受性等，并无可靠证据显示以上措施有效。URIF的治疗是目前一大难题。

有研究表明，URIF可能与子宫内膜容受性异常相关。子宫内膜容受性的评估方式主要包括形态学标志、分子生物学标志、基因及相关蛋白、类固醇激素及其受体及超声下子宫内膜容受性的评估。

腔内三维能量多普勒超声成像(three dimensionalpower Dopple angiography，3D-PDA)是近几年广为应用发展的一项技术，其将多普勒和血流能量显相技术相结合，对较低速血流灵敏度极高，对子宫内膜终末血流信号监测较为敏感，并可以对内膜的血管新生和血流灌注情况进行量化，对于子宫内膜容受性的评估具有方便、无创、可重复及依从性好等优点。

粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony stimulating factor, G-CSF）近年来开始用于辅助生殖领域，因为子宫内膜存在G-CSF受体，故应用G-CSF宫腔灌注后可能改善子宫内膜容受性，目前主要用于薄性子宫内膜患者，也有用于RIF的研究。

对于URIF患者，G-CSF能否改善妊娠结局结论并不一致，有Meta分析支持G-CSF对URIF患者的着床率和临床妊娠率有积极作用，而对流产率的影响尚无确凿证据，尚需更多的随机对照实验来证明G-CSF的有效性。

本研究选择G-CSF用于URIF患者人群，在目前尚无有效治疗手段的情况下评估其临床应用效果。对于子宫内膜容受性的判断，采用能更客观、更准确反应子宫内膜局部微循环状况的三维彩超方式进行评估。通过三维彩超评估子宫内膜血流参数能更好的评估子宫内膜容受性，并有利于探索G-CSF宫腔灌注治疗的作用机制。

本研究采用前瞻性随机对照的研究方法，选择2019年1月至2020年9月期间于大连市妇女儿童医疗中心就诊的，拟行人工周期-冻融胚胎移植的URIF患者120例，将患者随机分为试验组和对照组（每组各60例），分别于雌激素用药第9天及第12天应用G-CSF 300 μg/1.2 ml（试验组）或生理盐水（对照组）行宫腔灌注，比较两组患者内膜转化前及转化后第3天三维超声下子宫内膜厚度及形态、子宫内膜血流参数[血流阻力指数（RI）、血管化指数（VI）、血流指数（FI）、血管化血流指数（VFI）、内膜下血流]及内膜容积等数据，并随访妊娠结局。

主要研究结果

试验组脱落5例，对照组脱落4例，共111例患者纳入最终分析。

试验组与对照组的一般情况（年龄、不孕年限、BMI、AMH）比较均无统计学差异（P>0.05）。

内膜转化前后两组间内膜厚度、子宫内膜容积、VI、FI、内膜下血流等比较均无统计学差异（P>0.05）；内膜转化后第3天试验组A型内膜比例显著高于对照组 (16.36% vs. 0%, P<0.05)，血流参数RI显著小于对照组[(0.58±0.07) vs. (0.61±0.05), P<0.05]而VFI显著大于对照组[(4.06±2.17) vs. (2.74±1.98), P<0.05]。