FET周期中阴道黄体酮不足？补救措施了解一下

   最近，孕酮再次成为我们关注的焦点，我们错误地认为孕酮是在简单的“开-关”模式下产生作用的。我们曾认为只关注子宫孕酮浓度，事实上，越来越多的研究表明血清孕酮水平也很重要，然而我们却只是关注宫内孕酮浓度。

   因此，是时候重新审视孕酮的作用了，尤其是孕酮在使用激素替代治疗法（HRT）进行冷冻胚胎移植（FET）后的妊娠早期中的作用。

   从卵巢刺激（OS）方案开始，黄体期支持就被认为是有必要的。目前我们知道辅助生殖新鲜治疗周期中的棘手问题是：在黄体期黄体的作用下，垂体产生黄体生成素被抑制。这种结果是由于卵巢刺激，尤其是促性腺激素释放激素类似物和高雌二醇的使用。然而，在新鲜ART周期中一旦确定妊娠，黄体产生的孕酮受人类绒毛膜促性腺激素（hCG）的控制。

   事实上，几项随机对照试验已经证明了：孕酮补充可在妊娠试验阳性当天停止，而不影响早期妊娠丢失率。然而在新鲜ART周期中，仍有许多治疗方案是将孕酮黄体支持一直用到黄体-胎盘转化。

   使用HRT方法进行的人工FET周期中，孕酮的使用情况却截然不同。事实上，当使用HRT方法时没有黄体，因此hCG就不会像新鲜ART周期中那样去控制孕酮的产生。在HRT周期中，雌二醇和孕酮需要持续发挥作用，直到约孕10周时发生黄体-胎盘转化。

   此外，新鲜ART周期中在hCG的调控下，孕早期呈现分娩率与孕酮含量增加相匹配的现象。然而值得注意的是，目前批准用于ART的孕酮制剂均未在FET周期中进行正式测试。在新鲜ART周期中测试的制剂效果是否足以与妊娠早期发生的孕酮水平上升相匹配或是否需要增加剂量？

   考虑到最近的一系列研究指出：相当一部分女性在FET周期中阴道孕酮用药却出现孕酮水平不足，上述问题就变得特别令人担忧。

   Labarta等人首次提出：在胚胎移植当天血清孕酮水平<9.2 ng/mL，助孕结局会变差。阴道用药引起的血清孕酮水平差异很可能反应了患者个体间药物转化的差异。在模拟周期治疗中，一些迹象表明随着时间的推移，患者个体间的这种差异会持续存在，模拟周期中的孕酮低水平预测实际移植周期中较差的结局。

   在最近的一项病例对照研究中，Yarali等人研究了FET周期中阴道孕酮用药第5天血清孕酮水平<8.75 ng/mL的女性，在缺乏具体措施的情况下，其助孕成功率下降。

   在这篇研究中，40位低血清孕酮水平的女性在阴道孕酮用药第5天开始，接受额外的皮下孕酮用药（每天25mg），在第6天，她们的平均血清孕酮水平升高至33.43 ng/mL（范围是14.6–82.6 ng/mL）。阴道孕酮用药第5天，低血清孕酮水平（<8.75 ng/mL）并接受额外皮下孕酮用药的女性，其妊娠结局与血清孕酮水平> 8.75 ng/mL的女性相比没有差异。

   这一发现与前期Alvarez等人的报导一致，该研究认为肌肉注射孕酮能够补救FET周期，并评估了在阴道孕酮用药第5天，对低血清孕酮水平患者进行皮下孕酮用药后的助孕效果。

   综上所述，这些发现为FET周期中优化孕酮用药提供了一个新的观点：即通过皮下孕酮用药来挽救血清孕酮不足。然而这种挽救方案需要在阴道孕酮用药第5天监测血清孕酮水平，这也许会被一些医生视为麻烦。

   解决FET周期中孕酮水平不足的另外一种方法是同新鲜周期做法一样，将周期中每日的孕酮用药量增加一倍。这种方法可以通过阴道缓释凝胶和皮下孕酮制剂（普罗特斯）来完成。

一项回顾性研究显示：在FET周期中，以缓释凝胶或普罗特斯进行每日两次剂量的孕酮用药，其活产率和流产率无差异。致力于对皮下孕酮用药有效性的研究（即每天两次，每次25 mg），Turgut等人比较了皮下孕酮用药（每天两次，每次25 mg）和肌注孕酮用药（每天50 mg）的疗效，这项回顾性分析比较了单囊胚-FET周期中349名接受肌注孕酮用药（每天50 mg）女性与158名接受皮下孕酮用药（每天两次，每次25 mg）女性的妊娠结局，两组获得相似的活产率，分别为58.7% 和62.7%。

   近期研究表明，在阴道孕酮用药的HRT-FET周期中，其助孕结局（出生率及早期流产）受血清孕酮水平影响，这一发现令人费解。事实上我们认为，阴道孕酮用药会导致子宫组织浓度高尽管血清孕酮水平相对较低。这种现象已被证明是由于某种程度的阴道到子宫的直接运输，或第一次子宫效应。有鉴于此，我们如何解释FET周期中低血清孕酮水平的女性有着较低的出生率和更高的流产率？

   为了解释这个悖论，我们提出了这个错误的假设：认为孕酮唯一的盆腔效应是用于评估阴道孕酮制剂用药的疗效。这种简单化的观点忽略了一个事实，那就是孕酮也发挥盆腔外的作用，尤其是关于免疫系统产生的免疫耐受，后者是妊娠发育所必需的条件。阴道孕酮用药的这一缺点在新鲜胚胎移植中可能并不明显，因为在hCG的驱动下，妊娠早期会有内源性孕酮产生。然而自从胚胎玻璃化冷冻技术出现以来，HRT-FET周期治疗更为常见，缺乏内源性孕酮的生成可能是孕酮水平较低的女性出现较差助孕结果的原因。

    然而关于HRT-FET周期治疗结果的另一个令人担忧的问题是巨大儿及过期产婴儿的风险增加。对此最常见的解释是松弛素，一种血管扩张剂，在整个妊娠期由黄体产生，而HRT周期中缺乏松弛素。而其他与孕酮浓度相关的解释也是有可能的。在妊娠期间蜕膜细胞也会产生松弛素。因此，FET周期（大部分而非全部的阴道孕酮用药HRT周期）出生巨大儿的风险增加可能是由于子宫内高浓度孕酮对蜕膜松弛素的抑制作用。所以，根据孕酮阴道用药或注射用药的途径来比较FET中巨大婴儿的风险是很重要的。

    综上所述，这些研究表明：对于阴道孕酮用药后仍有较低血清孕酮水平的女性，皮下孕酮或肌注孕酮用药都是一种补救措施。或者自我皮下孕酮用药可以真正代替疼痛的肌肉注射孕酮，直到现在，后者确实是黄金标准，尤其是对美国生殖专家而言。这篇来自土耳其的关于肌注或皮下孕酮用药的研究表明：在FET周期中，肌肉注射或自我皮下孕酮用药都可以克服阴道孕酮用药的缺点。进一步的试验（三期试验），需要应该明确验证FET周期中皮下孕酮用药（每天两次，每次25 mg）和肌注孕酮用药（每天50 mg）的非劣效性。