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复发性流产与早产之间是相关还是因果关系？

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Clara Q Wu发表在本期生殖与避孕杂志的一项系统评价和meta分析评价了复发性流产（RPL）与 妊娠后早产（PTB）的关系（1）。该meta分析纳入了18 篇原创文献，其中17篇为队列研究，观察对象超过 300

万。汇总分析提示既往有过 RPL患者妊娠后PTB的几率增加了60%。 

此外， 两者之间还表现出剂量反应关系，即随着流产次数的增加妊娠后早产的风险也随之增加，尤其在病因不明的RPL患者中更明显。该文存在的偏倚主要是不同研究对于RPL次数的界定不同（2次、3次或更多

次）以及混杂因素的调整不一致。

RPL 和 PTB是相关而非因果关系？


RPL 和 PTB间的因果关系的判定受多种因素影响，可能的共同途径是胎盘功能障碍。按照Bradford Hill 因果关系标准判定RPL和PTB符合之处包括（2）：

1、时间性：17项队列研究可以确定 RPL发生在PTB之前；

2、关联强度：关联强度主要是看是否存在统计学意义，该meta分析结果符合此标准；

3、一致性：该研究的森林图说明了纳入的大多数研究均提示了RPL和 PTB相关，汇总相关研究后该相关性仍存在，符合一致性标准；

4、生物梯度：PTB 的OR随着流产次数以剂量依赖性方式增加而增加，表明存在生物学梯度；

5、生物合理性：尽管RPL和PTB符合以上几项Bradford Hill标准，但由于缺乏生物学合理性，考虑两者无因果关系。有向无环图显示两者可能存在的共有的因果联系可能是胎盘功能障碍。

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（点击查看大图）


RPL 和 PTB 的共同病因


虽然RPL和PTB符合Bradford Hill 标准的几项，但RPL作为暴露因素导致 PTB还需要进一步的分析两者是否有共同的遗传、子宫或胎盘功能障碍的病因。对于评价RPL和PTB因果关系可能还存在其他影响因素（混

杂因素）如遗传易感性、宫内感染和甲状腺自身抗体等。约50% 的孕早期流产与染色体异常相关， 三体是最常见的。父母一方的染色体易位，也可导致RPL。

无独有偶，专家认为25%–40% PTB 有潜在的遗传因素，而且RPL和 PTB存在家族聚集性。但RPL和PTB涉及的基因座并不相同。这意味着 RPL可能与更严重的基因异常相关，PTB 可能是基因-环境交互作用后最终

表现为遗传效应。

抗磷脂综合征是偶发流产或 RPL 、伴或不伴先兆子痫的PTB、因胎盘功能障碍所致宫内生长受限的常见因素。

Thangaratinam 等人（3）所做的队列研究荟萃分析中提示甲状腺自身抗体的存在使得自然流产的几率几乎增加四倍，而 PTB 的几率增加了一倍。

子宫腔的异常或感染可能与 RPL和 PTB相关。持久或反复宫内感染触发炎症通路，导致胎盘功能障碍和随后的流产或PTB。

尽管RPL 和 PTB有共同的病因但在其因果关系的确定方面仍存在较多混杂因素。基于两者的共同病因和可能存在的因果关系，我们可以认为RPL和PTB是一个连续的整体，随着妊娠次数的增加，妊娠时长（妊娠

期）会增加，最终达到足月活产。

另一种观点认为由于自然或人工流产对于子宫内膜和宫颈的机械损伤导致随后的PTB（4）。Oliver Williams 等人（5）的相关研究发现苏格兰既往流产与 PTB 的相关风险在一定时期下降可能是国家范围开展的医

学管理和术前宫颈预处理减少了手术对于宫颈和子宫损伤所致。Wu等人（1）的累积荟萃分析也证明与PTB的固定风险是最近的RPL。

研究结果的临床意义


流行病学家所关注的 RPL 和 PTB 之间是关联或是因果关系其实对于临床的意义并不明确。

负面影响：对于临床指导最主要的方面是将 RPL 的归类为 PTB的高危因素。但是在复杂的常规产前风险评估中增加另一个可能的风险因素意味着让女性受到更多的监管和干预以及评估后给女性所造成的焦虑。告

知女性既往的多次妊娠丢失可能成为 PTB的高风险，这很可能导致更大的精神压力。

正面影响：临床认可RPL和PTB两种疾病的共同病因及相互关联理论可以指导临床对于两种疾病的有效治疗。阿司匹林、黄体酮和左甲状腺素对于治疗RPL和PTB都取得了不同程度的获益。

不足之处：随着新生儿护理的进步，早产的不同程度也应该在未来的研究中加以考虑。这一点正好在晚期早产时新生儿预后良好得到印证，且晚期早产存在医源性因素，特别是考虑到Wu等人（1）纳入的研究中没

有排除医源性PTBs。

一种医源性因素是因为PRL女性作为潜在的高度焦虑人群，可能存在很大程度上的增加医源性干预以加快分娩速度，或者研究者建议该类患者因存在胎盘功能障碍可能而进行更早的人为干预。

另一种医源性因素是如果确实明确存在极早产可能的，如病死率极高的28周以前早产的，临床一定给予评价和干预以预防 RPL 女性早产的发生。


2022-11-01 11:18:50

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