左炔诺孕酮宫内缓释系统 (levonorgestrel-releasing intrauterine systerm ,LNG-IUS) 在妇科用于治疗子宫腺肌症、子宫内膜异位症、 月经过多 ，功血等疾病的临床功效已被广泛认可。 LNG-IUS 在妇科应用日益广泛的同时，其月经间期不规则阴道出血或点滴出血这一最常见的不良反应开始受到重视。有研究显示，在放置 LNG-IUS 的前 3 个月中， 71.4% 的患者有月经间期出血现象，这也是影响患者依从性和续用率的最主要原因 ^{［ 5 、 7 、 8 ］} 。如何降低这种不良反应的发生是目前临床研究的热点。近年来，我院对因子宫腺肌症伴 月经过多 接受 LNG-IUS 治疗的患者，采用放置前先行诊刮或放置后口服米非司酮及二者联合应用来预防 LNG-IUS 治疗后不规则阴道出血，取得了一定的效果，本文通过对 158 例子宫腺肌症伴 月经过多 患者治疗效果的随访，比较三种治疗方式对改善 LNG-IUS 治疗后不规则阴道出血的临床效果。 郑州大学第一附属医院妇科赵倩

1. 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2011 年 4 月 ~2012 年 4 月在郑州大学第一附属医院 以子宫腺肌症伴 月经过多 就诊的患者，入选条件包括：诊断为子宫腺肌症，已婚、无生育要求、入选前 3 个月未使用过性激素类制剂、愿意使用避孕工具且无使用甾体类激素及宫内节育器禁忌症；无盆腔囊肿；各组患者无放置 LNG-IUS 、行子宫内膜诊刮及服用米非司酮禁忌症且知情同意。入选患者平均年龄（ 36.23 ± 4.56 ）岁，病史 1 到 6 年，四组间差异无统计学意义（ P>0.05 ）（见表 1 ），对所有患者进行为期 1 年的随访，比较四组患者治疗前后、治疗后 3 个月、 6 个月、 9 个月、 12 个月在 VAS 评分、月经周期、 PBAC 、经期时间、子宫大小、子宫内膜厚度及不规则阴道出血或点滴出血等项目方面的变化及各组间的差异。

表 14 组患者接受治疗前情况 ± S

体质指数 ( BMI) = 体重 ( kg) / 身高 2 ( m2 )

1.2.1 子宫腺肌症诊断标准 ^{［ 5 、 9 ］} ：主诉为痛经、 月经异常 、子宫增大，部分患者伴有性交痛、慢性盆腔痛和不孕等，妇科检查双合诊触及子宫均匀增大，超声提示子宫增大、子宫肌层增厚、病变部位为等回声或稍强回声，其间可见点状低回声，病灶与周围组织无明显界限，血清 CA125 检查情况具有一定辅助诊断价值，以≥ 35Ku/L 为阳性判断标准。

1.2.2 月经过多 诊断标准 ^{［ 5 ］} ：月经周期尚规则，主诉 月经过多 ，使用同一品牌日用卫生巾采用绘图失血评估表（ PBAC ）的方法评估 MBL ， PBAC 评分 >100; 询问病史，行妇科检查，盆腔超声、血常规、凝血功能、肝肾功能检测除外严重全身性疾病及子宫器质性疾病；及以下指标三者取一：①月经前 5 _~ 9 天行血孕酮水平检查 >5.0ng/ml(15.6nmol/ml) 确定为有排卵周期； ② 适时子宫内膜活检提示子宫内膜组织呈现有分泌反应并除外子宫内膜息肉、子宫内膜癌等器质性病变； ③ 基础体温呈双相型。

1.2.3 不规则出血 ^{［ 2 ］} 不出血 ( 闭经 ): 在参照时限的 90 天内没有阴道流血 ; 出血期过长 : 出血 / 滴血天数持续 > 14 天 ; 出血过频 : 90 天内出血 / 滴血次数 > 5 / 次 ; 月经稀发 : 90 天内出血 / 滴血次数 < 2 次。

1.3 治疗方法 A 组 45 例患者均于诊刮后置入 LNG-IUS;B 组 36 例患者均于月经来潮第 4~7 天直接置入 LNG-IUS 的同时联合使用米非司酮 100 mg ，以后每 30d 口服一次，连服 3 个月后停药 ;C 组 35 例患者均于诊刮后置入 LNG-IUS 同时联合使用米非司酮 100mg ，以后每 30d 口服一次，连服 3 个月后停药； D 组 42 例患者均于月经来潮第 4~7 天单纯置入 LNG-IUS （ D 组）；

1.4 随访观察随访内容包括：阴道不规则出血、月经情况（痛经程度、 PBAC 评分、经期时间、周期时间等）、超声学项目（子宫大小、子宫内膜厚度等）。

2. 结 果

2.1 一般随访情况本次研究共入选例病例 158 例，共 137 例有随访结果：其中 A 组 43 例，其余 2 例 1 例脱环， 1 例环移位 , 按照常规处理，提前退出研究； B 组 31 例， B 组的其余 5 例中， 1 例带环宫内妊娠， 1 例因有生育要求取环， 3 例因上环后痛经症状缓解不明显中途选择取环后手术治疗，退出研究； C 组 32 例，其余 3 例中， 1 例因闭经取环、 2 例环移位取环，退出研究； D 组 33 例， D 组其余 9 例中， 1 例因绝经取环， 3 例阴道淋漓出血不能耐受要求取环， 1 例宫外孕， 4 例因出血量多情况无改善取环后手手术治疗，退出研究。

2.2 主要疗效指标比较见表 2

2.2.1 阴道不规则出血治疗 3 个月后，四组间发生率差异有统计学意义， A 、 B 、 C 组发生率均低于 D 组， C 组最低， A 、 B 组间无明显差异。治疗后 6 、 9 、 12 个月，四组间发生率差异均有统计学意义； D 组发生率最高， C 组最低， A 组低于 B 组。

2.2.2 痛经（ VAS 评分）、经期时间及月经周期 、 PBAC 评分、子宫大小、子宫内膜厚度四组患者治疗后均较治疗前有不同程度的缓解、恢复、降低、减小、变薄；且 C 组较治疗前变化最明显，但在不同阶段各个组间差异无明显统计学意义。

表 2 治疗后 1 年四组患者的病情变化 〔 n (%) 〕

3 讨论

子宫腺肌症是指子宫内膜腺体和间质存在于子宫肌层中 ， 伴随周围肌层细胞的代偿性肥大和增生，为育龄妇女的常见病 ， 为子宫内膜异位症的一种常见类型 ^{［ 5 、 9 ］} 。手术治疗是其主要治疗方法 , 其虽可达到根治的目的 , 但常使患者丧失生育能力 , 而药物治疗复发率高 , 依从性差。曼月乐环是一种 T 型含有 52 mg 的 左旋 - 18 - 甲基炔诺孕酮 的宫内节育器 , 一般释放量为 20 μ g/d, 其推荐使用时间为 5 年 ^{［ 7 ］} 。其 主要通过在宫腔内形成一个高的孕激素水平抑制子宫内膜生长。左炔诺孕酮作用于子宫内膜可使内膜血管发生退行性变化 ，进而 影响其血管内皮生长因子的表达 ， 孕激素还可能通过减少血管平滑肌中的肌动蛋白含量来影响血管收缩 ， 导致突破性出血 ; 另外 ， 孕激素还可使血管外膜细胞受损以及干扰内膜上皮角蛋白的沉积 ， 从而增加血管脆性引起突破性出血 ^{［ 3 ］} 。 大量研究已证实曼月乐环可有效减少子宫腺肌症引起的 月经量多 , 痛经等症状 , 减小增大的子宫体积 ^{［ 14-15 ］} 。曼月乐环因其对子宫腺肌症的显著疗效 , 不影响患者的生育功能 , 对卵巢功能的影响小 , 不良反应轻而少 , 且多为可逆 , 已广泛应用于子宫腺肌症的治疗 , 特别受到年轻患者的青睐。 但 其不规则阴道流血或点滴出血这一常见的不良反应是影响患者依从性和续用率的最主要原因。

曾有学者尝试使用 GnRH － a 、 雌激素 、 非甾体类抗炎药 、 抗纤溶药物等用于治疗不规则阴道流血 ， 但以上药物都有不同程度的不良反应 ( 如肝功能损伤 ， 体重增加 ， 烦躁多汗 ， 骨密度降低 ， 声音低钝 ， 痤疮 ， 绝经等 ) ， 从而影响了患者用药的依从性 ， 从另一个角度增加了子宫腺肌病术后的复发概率 。 目前对于宫腔内放置 LNG － IUS 同时联合应用米非司酮的研究国内外鲜有报道 。 米非司酮是一种作用于受体水平的孕激素拮抗剂 , 与子宫内膜的孕激素受体结合 , 抑制孕激素生物活性 , 降低左炔诺孕酮对子宫内膜及内膜血管的作用 , 从而改善可子宫异常出血。近年来 ， 国内外已有研究将米非司酮用于防治由其他单纯孕激素避孕方法所引起的不规则阴道流血 ， 剂量从 50 ～ 200 mg / 次 ， 使用时间从间隔 2 周到 1 个月 ， 持续时间从 3 ～ 6 个月不等 ^{［ 1-3 ］} 。 MASSAI ^{［ 3 、 4 ］} 等将米非司酮 100 mg 连服 2 d ， 1 次 / 月 ， 用于放置左炔诺孕酮皮下埋植剂 ( norplant ) 后第 2 ～ 7 个月的妇女 ( 共使用 6 个月 ) ， 用药治疗期间的不规则阴道流血持续时间米非司酮组较安慰剂组短 ， 症状轻 ; CHENG ^{［ 3 、 4 ］} 等将米非司酮用于放置左炔诺孕酮皮下埋植剂的患者 ， 每个月服用 1 次 ， 剂量 50 mg / 次 ， 米非司酮组不规则阴道流血发生率降低 ， 对治疗效果满意度远高于安慰剂组 。 梁宏 ^{［ 3 、 1 ］} 等在放置缓释皮下埋植剂患者中研究报道每个月经周期服用米非司酮 50 mg ， 治疗 3 个周期 ， 米非司酮组在治疗期间的出血时间和出血次数均减少 ， 但其观察米非司酮组停药后 3 个月较对照组仍有止血效用 。 总之 ，迄今为止 国内外对于使用米非司酮治疗激素依赖性疾病的疗效 、 用法用量 、 用药周期长短及其使用后所致的不良反应说法不一 ， 根据现阶段所阅文献发现米非司酮具有抗孕激素作用和孕激素作用双重性 ， 它以使用时间 、 剂量依赖方式对下丘脑 － 垂体 － 卵巢轴（ Hypothalamic-Pituitary-Ovarium Axis , HPOA ）和下丘脑 － 垂体 － 肾上腺轴（ Hypothalmus-Pituitary-Adrenal Axle , HPAA ）产生影响 ， 进而表现出相应症状 ， 短期应用小剂量米非司酮可使子宫内膜萎缩 ， 但长期应用较大剂量米非司酮则表现出对抗孕激素环境 ， 使子宫内膜增生 ， 长期应用米非司酮对抗孕激素作用 ， 子宫内膜将失去孕激素的保护 ， 是发生子宫内膜癌重要且直接的原因 ^{［ 10-13 ］} 。因此，有学者担心 100mg 剂量使用的合理性及连服三月的安全性。对于此种治疗方式是否会引起子宫内膜的单纯性增生以及 出现的子宫内膜单纯性增生是否为可逆性有待进一步的研究。从本研究来看，所有患者随访期内未出现肝功能损伤 ， 体重增加 ， 烦躁多汗 ， 骨密度降低 ， 声音低钝 ， 痤疮 ， 绝经等不良反应及子宫内膜癌病例，因此，我们认为本研究中米非司酮的使用剂量及使用方案是安全的，但得出此结论也有可能是因为研究样本例数有限及随访时间较短所致。

诊断性刮宫 （ 简称诊刮 ）是 诊断宫腔疾病的重要方法之一 , 其目的是刮取子宫内膜或宫腔内容物作病理检查以协助诊断。由于子宫内膜是受卵巢激素水平影响最敏感的靶器官 , 子宫内膜的腺上皮和间质细胞受卵巢雌、孕激素水平影响而发生相应的改变 , 诊刮刮取子宫内膜作病理检查，结果可间接反映患者卵巢的功能状态 。 诊刮因能刺激子宫末梢器官 , 通过神经反射影响下丘脑一垂体一卵巢轴之间的反馈机制 , 使其调节功能恢复正常 , 从而可在一定程度上改善子宫异常出血。诊刮手术操作简单方便 , 经济可靠 , 一直是妇科医师所极为推崇的诊断及治疗方法。原则上诊断性刮宫时期应选择在月经来潮前 1~2 天或 或月经来潮后 6 小时内 ^{［ 9 ］} 。 当疑子宫内膜不规则脱落 , 诊断性刮宫时期应在月经来潮的第 5~7 天 ^{［ 6 ］} 。而在临床上我们使用诊刮后置入曼月乐处理子宫腺肌症伴 月经过多 的病人不用过多顾虑诊刮时期的选择。但 诊刮往往有感染、损伤和子宫穿孔的危险，可损伤子宫内膜甚至子宫肌层 , 由于子宫壁被多次搔刮 , 子宫内膜的创面可使细菌侵入而致子宫内膜炎 , 甚至使其基底层受损 , 同时操作时患者有明显痛感而影响患者的选择， 临床上患者往往顾虑疼痛及其并发症而排斥该操作。在本研究中患者均未出现以上并发症，且研究结果显示，诊刮确能改善宫腔内置入曼月乐环后阴道点滴出血这一不良反应， 目前国内也有关于这种治疗方法的研究结果显示 诊断性刮宫对减少曼月乐置入出现点滴状出血有一定帮助，但其具体机理还有待研究。

本次研究中还观察了诊刮与米非司酮联合应用的疗效，该治疗方式结合了以上两种治疗方式的优缺点。通过随访观察，四种治疗方式均能一定程度上改善患者子宫腺肌症伴 月经过多 的症状，治疗期间有米非司酮参与治疗的两组患者痛经缓解、月经量减少及子宫大小变化情况均较其他两组有明显优势且阴道不规则出血发生率均较其他两组低，单纯使用曼月乐治疗组出现阴道不规则出血发生率最高。

综上所述， 本研究中的三种方法 都能预防和改善 LNG-IUS 治疗后出现的阴道不规则出血，且三种方式各有优势及风险，在临床上应根据患者自身身体素质，综合安全性、操作便宜性、患者接受程度等各方面的因素来使用和推广以上三种治疗方式。 由于时间关系，该研究中随访时间及样本例数的局限可能会对研究结果产生一定程度上的影响，因此对于该研究结论的临床价值还有待更深入的研究和探索。