欧洲人类生殖与胚胎学会（The European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）于2017年11月发布了新的反复妊娠丢失(RPL)临床诊治指南。在这里我们对指南的主要内容进行分期推送。本期继续RPL的病因筛查：
PART D RPL的病因调查
4 免疫因素
1、人类白细胞抗原（HLA）
证据
HLA相容性 上海市第一妇婴保健院生殖免疫科余娜
既往认为夫妇间HLA相容性增高会减少封闭抗体的产生，从而减少对胎儿的排斥。一项荟萃分析报道，不同次数的RPL以及与对照组之间未发现共享等位基因HLA-A, -B and -C位点，而共享HLA-DR位点显著增高。随后的大型病例对照研究用最新的基于DNA的HLA检测并未发现RPL夫妇中共享HLA-DR位点增加。
RPL中HLA等位基因患病率
一项病例对照研究中发现，与对照组相比，RPL女性中HLA- DRB1*03 等位基因更多，而且在妊娠丢失4次及4次以上和继发性RPL中尤为明显。
另一项队列研究中发现，有过男孩活产史的RPL女性活产率低于女孩活产史者。一项前瞻性研究报道继发于活产男婴的RPL女性中携带HLA- DRB1*15:01 或HLA-DQB1*05:01/05:2者活产率更低。
推荐Conditional ♁♁
临床中不推荐对RPL患者进行HLA检测，但是可考虑对继发于活产男孩史的斯堪的纳维亚RPL女性进行HLA II类分子的检测( HLA- DRB1*15:01 and HLA-DQB1*05:01/05:2)。
解读
RPL患者中HLA多态性与妊娠结局的关系尚未阐明。RPL夫妇HLA的互相适应性和HLA-A等位基因的研究结果并不一致。临床上不推荐对RPL女性进行HLA基因检测，但可在科研中进行。继发于男孩活产的RPL女性或可进行HLA II类分子的检测。
2、抗HY抗体
抗HY抗体是针对男性特异性次要组织相容性抗原（HY）的抗体。雄性全部有核细胞均有表达。
推荐Conditional ♁♁
不推荐对RPL女性进行抗HY抗体的检测。
3、细胞因子
证据
据报道，血浆TNF-α 水平提高增加RPL患者的 流产 风险，而且，整倍体 流产 患者中TNF-α及TNF-α/ IL10的比值高于非整倍体 流产 者。与原发性RPL相比，继发性RPL女性在孕早期的TNF-α更高。还研究发现RPL患者外周血淋巴细胞中表达TNF-α的Th1淋巴细胞比例显著增高，TNF-α/IL10的比例也显著增高。细胞因子基因多态性影响许多细胞因子的产生。曾有报道TGFB1 或TNF-α 基因多态性与RPL的关系。但meta分析并未发现细胞因子基因多态性与RPL之间的联系。
推荐
临床中不应将细胞因子检测应用于RPL女性 Strong ♁♁
不应对RPL女性进行细胞因子基因多态性检测 Strong ♁♁♁
解读
由于细胞因子的功能随妊娠孕周的进展以及淋巴细胞产生细胞因子的不同而不同，细胞因子在RPL中的作用的研究十分复杂。血浆中细胞因子浓度可能与子宫内膜中的浓度完全不同，子宫内膜组织、蛻膜组织细胞因子的检测受到技术水平的限制。对RPL女性进行细胞因子水平或细胞因子基因多态性的检测仅限于科研。
4、抗核抗体（ANA）
ANA是针对细胞核各种组分的抗体，常用于对自身免疫性疾病病患者的检测。
证据
20多年来有多项研究表明RPL女性中ANA阳性率增高，尽管有研究认为ANA阳性不能预测是否会发生再次妊娠失败。
推荐 Conditional ♁♁
以解释为目的时可考虑ANA检测。
解读
大部分病例对照研究证实了ANA与RPL之间的关系，以及ANA阳性对妊娠预后的不良影响，所以临床可考虑对RPL女性进行ANA检测。ANA阳性的RPL患者是否受益于各种形式的免疫治疗目前仍未明确。
