复发性流产共识解读 (原创)

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复发性流产共识解读 (原创)

王文娟副主任医师烟台毓璜顶医院生殖医学中心

• 本共识以美国生殖医学学会及 RCOG 发布的 “RSA 诊治指南 ” 为基础，同时结合我国临床工作中的经验及实际情况进行组织撰写。烟台毓璜顶医院生殖医学中心王文娟

• 本专家共识中推荐的部分观点仍为初步认识，尚需更有力的循证医学证据予以验证。

• 近期会议内容

RSA 病因及筛查 - 流行病学因素

临床上自然流产的发生率为 15% ～ 25% ，其中 80% 以上发生在妊娠 12 周前的早期流产。近年来，生化妊娠流产引起重视以及二胎政策以来继发性自然流产的发生，使自然流产的发生率大大增加。

≥ 2 次流产发生率为 5% ， ≥ 3 次流产发生率为 1% 。 RSA 的复发风险随着流产次数的增加而上升， 3 次以上自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率 40% 。

[ 专家观点或推荐 ]

应详细询问夫妇双方的病史，包括年龄、月经婚育史、既往史、家族史。并依照时间顺序描述既往流产情况，包括发生流产时的孕周、有无诱因及特殊伴随症状、流产胚胎有无畸形及是否进行过染色体核型分析等并计算其体质指数（ BMI ）。

RSA 病因及筛查 - 解剖结构因素

子宫解剖结构异常包括各种子宫先天性畸形、子宫颈机能不全、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌病等。 RSA 患者中子宫异常发生率可达 1.8% ～ 37.6% 。

解剖因素所致的 RSA 多为晚期流产或早产。严重的宫腔粘连多致早期流产；子宫颈机能不全是导致晚期自然流产的重要原因。

[ 专家观点或推荐 ]

建议对所有早期 RSA 患者及有 1 次或 1 次以上晚期自然流产史者进行盆腔超声检查，明确子宫发育有无异常、有无子宫肌瘤或子宫腺肌病、是否存在盆腔病变等。对怀疑存在子宫解剖结构异常者需通过宫腔镜、腹腔镜或三维超声等进一步检查以明确诊断。

RSA 病因及筛查 - 血栓前状态

血栓前状态包括先天性和获得性两种类型。

（ 1 ）先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，如：Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变、蛋白 S 缺乏等。汉族人群中罕见。

（ 2 ）获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征（ antiphospholipid syndrome ， APS ）、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。

血栓前状态引起自然流产的具体机制尚未完全明确，普遍认为，妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘组织的血液供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。

RSA 病因及筛查 - 血栓前状态

[ 专家观点或推荐 ]

检测血栓前状态的指标包括凝血相关检查 [ 凝血酶时间（ TT ）、活化部分凝血活酶时间（ APTT ）、凝血酶原时间（ PT ）、纤维蛋白原及 D- 二聚体 ] 、相关自身抗体 [ 抗心磷脂抗体（ ACA ）、抗β 2 糖蛋白 1 （β 2GP1 ）抗体及狼疮抗凝物（ LA ） ] 及同型半胱氨酸（ Hcy ）。

此外，有条件的医疗机构还可以进行蛋白 C 、蛋白 S 、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ（ AT- Ⅲ）等血栓前状态标志物的检测。

RSA 病因及筛查 - 遗传因素

1. 夫妇染色体异常：有 2% ～ 5% 的 RSA 夫妇中至少一方存在染色体结构异常，包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。临床上染色体平衡易位者的表型正常，但研究发现，其妊娠后流产的发生风险明显增加，且子代更易出现异常。同源染色体罗氏易位者理论上不能产生正常配子，而非同源染色体罗氏易位者的生殖细胞经减数分裂后可产生 6 种配子，受精后有 1/6 是正常核型， 1/6 为平衡易位携带者。

2. 胚胎染色体异常：胚胎染色体异常是 RSA 最常见的原因。根据国内外文献报道，在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常，但随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性则随之降低。此外，有报道显示，流产发生越早，其胚胎染色体异常的发生率越高。

[ 专家观点或推荐 ]

建议对有 RSA 史的夫妇进行外周血的染色体核型分析，观察染色体有无数目和结构的畸变，以及畸变类型，以便推断其 RSA 概率；同时进行遗传咨询。如条件允许，建议对其流产物行染色体核型分析。

RSA 病因及筛查 - 内分泌因素

多囊卵巢综合征（ PCOS ）可增加自然流产的发生率，可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关；然而，目前仍有争议。

高泌乳素血症与 RSA 有关，通过影响卵母细胞的发育，引起黄体功能不全从而导致 RSA 的发生。

此外，孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与 RSA 的发生有关。

[ 专家观点或推荐 ]

常用的检查项目有生殖激素水平，包括月经第 3 天检测催乳素（ PRL ）、 FSH 、 LH 、雌激素、雄激素，排卵后第 7 ～ 12 天检测孕激素水平。此外，还应检测甲状腺功能及空腹血糖，必要时行糖耐量试验。

RSA 病因及筛查 - 感染因素

任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产，然而生殖道各种病原体感染以及 TORCH 感染与 RSA 的发生虽有一定相关性，但不一定存在因果关系。

细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素，但与早期流产的关系仍不明确。

[ 专家观点或推荐 ]

不推荐对 RSA 患者常规进行 TORCH 筛查，对于既往有晚期 RSA 病史的孕妇，则建议孕期定期检测生殖道感染的相关指标。

RSA 病因及筛查 - 免疫因素

发病率占 50% 。分为自身免疫型 RSA 及同种免疫型 RSA 两种。

1. 自身免疫型 RSA 包括：（ 1 ）组织非特异性自身抗体产生：如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗 DNA 抗体等。（ 2 ）组织特异性自身抗体产生：如抗甲状腺抗体等。

APS 是 RSA 最为重要且可以治疗的病因之一。临床上有 5% ～ 20% 的 RSA 患者可检出抗磷脂抗体，其中未经治疗者再次妊娠的活产率约 10% 。分原发性及继发性 APS ，即继发于系统性红斑狼疮（ SLE ）或类风湿关节炎（ RA ）等的自身免疫性疾病。

甲状腺自身抗体阳性与流产的关系，有显著相关性。

2. 同种免疫型 RSA 包括：（ 1 ）固有免疫紊乱：包括自然杀伤（ NK ）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。（ 2 ）获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、 T 、 B 淋巴细胞异常等。

目前，对同种免疫型 RSA 仍处于研究阶段，因此，常称之为 “ 原因不明复发性流产 ” （ URSA ）。目前认为，淋巴细胞数量及活性异常、封闭抗体缺乏与 URSA 密切相关。

[ 专家观点或推荐 ]

（ 1 ）建议对所有早期 RSA 患者及曾有 1 次或以上不明原因的妊娠 10 周以后胎儿丢失者均行抗磷脂抗体的筛查，包括 ACA 、 LA 及抗β 2GP1 抗体，其阳性诊断标准是指间隔 12 周或以上出现 2 次及以上的 LA 阳性或 ACA 、抗β 2GP1 抗体滴度 > 第 99 百分位数。对于诊断 APS 患者还应检查抗核抗体、抗双链 DNA 抗体、抗干燥综合征（ SS ） A 抗体、抗 SSB 抗体等，以排除 SLE 、 RA 等自身免疫疾病。

（ 2 ）筛查抗甲状腺抗体，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体（ TPOAb ）和抗甲状腺球蛋白抗体（ TGAb ）的检查。但是，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与 RSA 的关系，目前仍缺乏循证医学证据，不建议常规筛查。

（ 3 ）排除上述各种非免疫因素及自身免疫紊乱后的不明原因 RSA ，应当考虑是否与同种免疫紊乱有关。有条件者可行封闭抗体检查及外周血中 T 、 B 、 NK 细胞的数量和（或）活性检查。

RSA 病因及筛查 - 其他因素

不良环境因素，例如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露等；

不良心理因素，例如妇女精神紧张、情绪消极抑郁以及恐惧、悲伤等，各种不良的心理刺激都可以影响神经内分泌系统，使得机体内环境改变，从而影响胚胎的正常发育；

过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物及吸毒等不良嗜好。

[ 专家观点或推荐 ]

临床医师不应忽视上述其他不良因素对妊娠的影响，在流产病因筛查时，应注意询问患者是否有上述其他不良因素暴露，指导患者在下次妊娠时尽量避免。

值得注意的是，部分患者可能同时存在多种致病因素，应尽可能全面地对各种因素进行排查。

RSA 治疗 - 解剖结构异常

1. 子宫颈机能不全：子宫颈环扎术是治疗宫颈机能不全的主要手段，可以有效预防妊娠 34 周前的早产。 ACOG 发布的子宫颈环扎术诊治指南指出： 1 次以上无痛性子宫颈扩张、没有进入产程和无胎盘早剥的孕中期流产史，前次妊娠因无痛性子宫颈扩张行环扎术的单胎孕妇，即可在孕 13 ～ 14 周实施子宫颈环扎术，也就是预防性子宫颈环扎术。

[ 专家观点或推荐 ]

建议对存在子宫颈机能不全的 RSA 患者，在孕 13 ～ 14 周行预防性子宫颈环扎术。

B 超诊断标准： 1 ）早期妊娠宫颈内口扩张≥ 15mm ，中期妊娠宫颈内口扩张≥ 20mm ； 2 ）子宫颈长度小于 25mm 。

手术方式：腹腔镜，经阴（主流）

RSA 治疗 - 解剖结构异常

2. 先天性子宫发育异常：

目前，尚无手术治疗子宫畸形对改善妊娠结局的相关随机对照试验研究；同时， RCOG 指南中认为，尚无充分证据支持子宫纵隔切除术可以有效预防 RSA 患者再次流产。

[ 专家观点或推荐 ]

建议对于双角子宫或鞍状子宫的 RSA 患者，可行子宫矫形术；子宫纵隔明显者可采用宫腔镜切除纵隔；单角子宫患者无有效的手术纠正措施，应加强孕期监护，及时发现并发症并予以处理。

RSA 治疗 - 解剖结构异常

3. 其他的子宫病变：

宫腔粘连、子宫黏膜下肌瘤等疾病，由于宫腔形态发生改变而不利于受精卵的着床和生长发育，也是导致 RSA 的因素。

[ 专家观点或推荐 ]

建议对于宫腔粘连的 RSA 患者行宫腔镜粘连分离术，术后放置宫内节育器，防止再次粘连，或周期性使用雌激素及人工周期，以促进子宫内膜生长。子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术，体积较大的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术。

RSA 治疗 - 血栓前状态

使用低分子肝素防治 RSA 后活产率有上升趋势，但是，目前尚无足够的证据表明有血栓前状态的早期 RSA 妇女常规应用低分子肝素可以改善其妊娠结局。

[ 专家观点或推荐 ]

（ 1 ）治疗血栓前状态的方法是低分子肝素单独或联合阿司匹林用药。

低分子肝素一般用法是 5 000 U 皮下注射，每天 1~2 次。用药时间可从孕早期开始，一般在检测血β -hCG 诊断妊娠即开始用药，在治疗过程中如监测胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药，停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前 24 h 停止使用。妊娠期使用低分子肝素对母胎均有较高的安全性，但有时也可引起孕妇的不良反应，例如过敏反应、出血、血小板计数减少及发生骨质疏松等，因此，在使用低分子肝素的过程中，对药物不良反应进行监测。

RSA 治疗 - 血栓前状态

（ 2 ）阿司匹林对胎儿的安全性目前尚处于研究之中，建议小剂量阿司匹林于孕前使用，推荐剂量为 50~75 mg/d ，在治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血功能及纤溶指标。

（ 3 ）除以上抗凝治疗之外，对于获得性高同型半胱氨酸血症者，通过补充叶酸、维生素 B12 可取得一定疗效。

RSA 治疗 - 染色体异常

夫妇染色体核型分析发现有染色体重排者（如染色体易位）应进行遗传咨询，为夫妇提供再次妊娠发生染色体异常的发生率情况以及临床上的选择。

[ 专家观点或推荐 ]

因同源染色体罗氏易位患者理论上不能产生正常配子，建议同源染色体罗氏易位携带者避孕，以免反复流产或分娩畸形儿，抑或接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题。

常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者，有可能分娩染色体核型正常及携带者的子代，妊娠后，应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠。

RSA 治疗 - 内分泌异常

甲亢、甲减、亚甲减及糖尿病等，应该在孕前及孕期积极监测及治疗。

[ 专家观点或推荐 ]

（ 1 ）甲亢：一般建议有甲亢病史的 RSA 患者在控制病情后方可受孕，但轻度甲亢患者在孕期应用抗甲状腺药物，如丙基硫氧嘧啶（ PTU ）比较安全，不会增加胎儿畸形的发生率。

（ 2 ）甲减：凡是已经确诊为甲减的 RSA 患者均需接受甲状腺激素治疗，建议当甲状腺功能恢复正常 3 个月后再考虑妊娠，孕期坚持服用甲状腺激素。

（ 3 ）亚甲减：应酌情补充左甲状腺素钠，使促甲状腺激素（ TSH ）控制在正常水平，并可适当补充碘剂。

（ 4 ）糖尿病：建议已经确诊的糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕措施，于计划妊娠前 3 个月尽可能将血糖控制在正常范围，并于计划妊娠前 3 个月停用降糖药，改为胰岛素治疗。

（ 5 ） PCOS ： PCOS 是否导致 RSA 发生目前仍有争议。目前，仍没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低 RSA 患者的流产率。

RSA 治疗 - 感染

生殖道感染与晚期 RSA 及早产关系密切，因此，对有生殖道感染病史的患者，应在孕前常规对生殖道分泌物进行细菌性阴道病、支原体、衣原体等的筛查。

[ 专家观点或推荐 ]

建议存在生殖道感染的 RSA 患者应在孕前根据病原体的类型给予针对性治疗，感染控制后方可受孕，尽量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。

RSA 治疗 - 自身免疫功能紊乱

1 ） APS ：典型 APS 的诊断必须至少有 1 项临床标准包括：≥ 3 次妊娠 10 周的 RSA ；≥ 1 次大于妊娠 10 周的流产； ≥ 1 次妊娠 34 周前的胎盘功能不全性疾病；以及至少 1 项实验室指标包括：连续 2 次及以上间隔 12 周或以上 LA 阳性，或者 ACA 或抗β 2GP1 抗体滴度 > 第 99 百分位数。

1 项针对典型 APS 的 RSA 患者妊娠结局的荟萃分析结果显示，经阿司匹林和肝素治疗后， APS 妇女再次妊娠的胎儿活产率显著升高，并将流产率降至 54% 。与之相比，使用糖皮质激素及静脉用丙种球蛋白对抗磷脂抗体阳性的 RSA 患者并不能显著降低流产的再次发生风险。

2011 年由中华医学会风湿病学分会制定的 “ 抗磷脂综合征诊断和治疗指南 ” 中指出，对于原发性 APS 的 RSA 患者应给予抗凝治疗，且不建议给予激素或免疫抑制剂治疗（与 2008 年版复发性流产共识不一致）。

RSA 治疗 - 自身免疫功能紊乱

[ 专家观点或推荐 ]

对于既往无流产史或单次流产发生在妊娠 10 周以前者，可不予特殊治疗，或予小剂量阿司匹林（ 75 mg/d ）；对于有 RSA 病史的患者及有 1 次或 1 次以上妊娠 10 周后流产者，在确诊妊娠后可给予肝素抗凝治疗， 5 000 U 皮下注射，每日 2 次，直至分娩前停药；对于有血栓病史的 RSA 患者，应在妊娠前就开始抗凝治疗。治疗过程中严密监测胚胎发育情况，定期复查 APL 情况，胚胎发育良好且 APL 连续 3 次阴性时方可考虑停药。

此外，由于孕妇产后 3 个月内发生血栓的风险较高，因此，抗凝治疗应持续至产后 6 至 12 周，既往有血栓者产后可改用华法林。

非典型产科 APS ：① APL 阳性，但临床表现不典型（如 2 次小于妊娠 10 周的不明原因流产； 3 次或 3 次以上非连续不明原因的流产）；②有典型 APS 临床表现，但 APL 间歇性阳性者；③ APL 实验室指标不满足中高滴度阳性（ > 第 99 百分位数），仅是低滴度阳性（第 95~99 百分位数）。应用低分子肝素治疗具有良好的妊娠结局。

RSA 治疗 - 自身免疫功能紊乱

（ 2 ）抗核抗体阳性：

对于合并 SLE 等自身免疫性疾病的患者需要在风湿免疫科及产科医师的共同指导下，在病情缓解后方可选择适当时机受孕，孕期密切监测 SLE 病情活动及胎儿发育情况，合理用药，适时终止妊娠。

[ 专家观点或推荐 ]

建议对抗核抗体阳性的 RSA 患者采用肾上腺皮质激素治疗，泼尼松 10~20mg/d 。

RSA 治疗 - 自身免疫功能紊乱

（ 3 ）抗甲状腺抗体阳性：

甲状腺自身抗体滴度升高，可能与流产、早产等妊娠期并发症的发生有关，但是对其进行干预治疗的循证医学证据甚少，因此，目前国内对甲状腺自身抗体阳性的孕妇仅定期监测血清 TSH 水平，当 TSH 水平升高并且超过孕期参考值范围时，方给予甲状腺素治疗，然而对于有 RSA 病史者可酌情采取较为积极的处理方案。

[ 专家观点或推荐 ]

对甲状腺自身抗体阳性的 RSA 患者可考虑使用小剂量甲状腺素治疗。含硒制剂是否有助于降低流产率，目前，尚无足够的循证医学证据，可酌情选用。

RSA 治疗 - 同种免疫功能紊乱

以往多个研究认为，淋巴细胞免疫治疗（ LIT ）及静脉注射丙种球蛋白可明显改善同种免疫功能紊乱导致的流产患者的妊娠结局。然而，目前对 LIT 及静脉注射丙种球蛋白这两种免疫治疗的有效性尚存在较大争议。

2011 年 RCOG 指南也认为， LIT 及静脉注射丙种球蛋白等免疫疗法并不能显著提高 RSA 患者的活产率，因此，不建议对 RSA 患者常规进行免疫治疗。

[ 专家观点或推荐 ]

虽然目前对 LIT 或静脉注射丙种球蛋白治疗仍有较大争议，但仍有临床实践证明，免疫治疗对防治早期 RSA 有一定疗效，对于已经排除各种明确致病因素，考虑存在同种免疫功能紊乱的不明原因 RSA 患者，尤其是封闭抗体阴性及 NK 细胞数量及活性升高者，给予 LIT 或静脉注射丙种球蛋白仍可作为一种治疗手段。

RSA 妊娠后监测及管理

（一）激素水平监测

一般认为，早孕期若β -hCG 呈持续低水平和（或）倍增不良、或下降者再次流产的可能性大，孕激素水平明显低下者也提示妊娠结局不良。

[ 专家观点或推荐 ]

建议对 RSA 患者妊娠后定期检测β -hCG 水平，每周 1 ～ 2 次。对于 RSA 患者是否需要黄体支持及孕激素补充，有争议。首推口服用药，用至上次流产孕周后的 1-2 周。

（二）超声检查

早孕期 B 超监测胎心搏动情况对诊断 RSA 有一定的预测价值。在排除受孕延迟后，妊娠 7 周孕囊直径达 20 mm 时，如未见到卵黄囊则提示妊娠预后不良；妊娠 8 周时 B 超仍未发现胎心搏动或孕囊较正常为小，则预示流产可能性极大。

[ 专家观点或推荐 ]

建议于孕 6 ～ 7 周时首次行 B 超检查，如见异常应每隔 1 ～ 2 周定期复查直至胚胎发育情况稳定，可见胎心搏动。

RSA 患者的胎儿出生缺陷发生率高，应做好遗传咨询。此外，有免疫性流产史的患者，孕晚期易并发胎盘功能损害，必须严密监测胎儿情况，适时终止妊娠。

[ 专家观点或推荐 ]

RSA 患者孕 12 周后需注意胎儿先天性缺陷的筛查，必要时应行产前诊断。有免疫性流产史的患者，孕 38 周可考虑终止妊娠。