早发性卵巢功能不全（ POI）与卵巢早衰（POF），请女性朋友看过来！之三：病因 南方医科大学南方医院生殖医学中心陈士岭

对于出现 POI女性的患者，她们最常希望了解的问题之一是，为什么会发生POI？ 早发性卵巢功能不全的病因是什么？

早发性卵巢功能不全的病因或高危因素有哪些？

POI的病因复杂多样、异质性强，包括遗传性（基因和染色体异常）、免疫性、医源性（疾病、放疗、化疗和手术等）、特发性（或原因不明性）、接触卵巢毒性物质、不良生活习惯以及环境因素等。

研究表明， POI与卵泡出现的问题有关，卵泡是卵巢中卵子发育和成熟的地方。

卵泡以原始卵泡的形态开始，原始卵泡还不是卵子，但是它们能够发育成卵子。正常情况下，一名女性出生时有着大约两百万枚原始卵泡，足以持续至自然绝经期（约 50岁）。

对 POI女性来说，她们的卵泡通常以下存在问题：

1）卵泡耗竭：比正常或预期更早地耗竭自己的卵泡。POI女性在自然绝经期前（正常女性自然绝经的平均年龄是50岁左右）就耗竭了有功能的卵泡。目前还没有有效的办法可以制造原始卵泡。

2）卵泡功能紊乱或异常：卵泡功能紊乱的女性卵巢内仍然有卵泡，但是，卵泡不能正常工作，故不能够生长发育，不能够产生雌激素和卵子。目前临床上在探索恢复或激发卵泡生长发育的方法，但是仅处于研究阶段，尚未能够用于临床。

尽管大多数情况下，确切病因未明，有关卵泡耗竭和功能异常的一些病因或者高危因素已经被证实：

1.遗传性因素 ：染色体和基因异常：

（ 1）性染色体异常：正常女性的染色体为46，XX，约10%～12%的POI患者存在X染色体的异常，其中94%为X染色体异常，包括X染色体结构异常或X染色体非整倍体。特纳综合征是指1条性染色体全部缺失（45,X），也有患者为X染色体部分缺失；少数患者为多条X染色体，如47，XXX，常表现为POI伴有智力低下；少数POI患者存在Y染色体，即染色体为46，XY，性腺肿瘤的发生风险会增加。

（ 2）脆性X智力低下基因（fragile-x mental-retardation 1，FMR1）前突变（premutation)：在正常人群中FMR1基因的三核苷酸重复序列CGG为8～50拷贝数的前突变，携带前突变为55～200拷贝数的女性一般不会有智力异常，但POI的发病风险增加13%～26%。当CGG达到200～1 000拷贝数的全突变时可导致智力障碍，称为脆性X染色体综合征。

（ 3）常染色体基因突变：半乳糖血症，睑裂狭小-内眦赘皮-上睑下垂综合征（BPES）发病率低，是常染色体基因异常所致，两者均与POI发生的高风险性相关。许多常染色体基因突变可能与POI的发病有关，包括卵泡生成的相关基因（如NR5A1、NOBOX、FIGLA、FOXL2基因）、卵泡发育的相关基因（如BMP15、GDF9、inhibin A基因）、激素合成的相关基因（如FSH、FSHR、LH、LHR基因）等。

2.免疫性因素 ：自身免疫性卵巢损伤导致的 POI。

（ 1）自身免疫性甲状腺疾病：与POI相关的自身免疫性甲状腺疾病占所有POI的14%～27%。目前，甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）是自身免疫性甲状腺疾病最敏感的检测指标。对于TPO-Ab筛查阳性的患者应该建议其每年筛查促甲状腺素（TSH）。

（ 2）自身免疫性肾上腺疾病：在POI中较为少见，若检查21-羟化酶自身抗体（21OH-Ab）和肾上腺皮质抗体（ACA）阳性，考虑为POI的病因。21OH-Ab或ACA筛查阳性的患者，应建议行肾上腺功能检查以排除Addison病。

（ 3）其他自身免疫性疾病：合并其他内分泌腺体或系统的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合症、重症肌无力、甲状旁腺功能减退、类风湿性 关节炎 、特发性血小板减少性紫癜、I型糖尿病等。

有自身免疫性疾病家族史的女性发生 POI的风险也增加。

4.医源性因素： 主要是放疗、化疗和手术对卵巢的损伤，因此当患者罹患多种良恶性疾病、需要采用某项医疗措施时、可能导致 POI发生，故医生会在治疗前与患者讨论并取得知情同意。

放疗与 POI发生的风险取决于放疗的区域、剂量及患者年龄。具有生殖毒性的化疗多数是有药物种类及剂量依赖性的，并且与患者年龄相关。然而，烷化剂对儿童或成人都具有明显的生殖毒性。尤其是进行造血干细胞移植或骨髓移植的女性发生POI的几率极高。

有许多常见的 妇科疾病 需要实施妇科手术，许多卵巢的良恶性肿瘤需要手术治疗，较大的良恶性肿瘤影响和破坏了卵巢的功能，主要是减少了卵泡的数量，手术操作本身也对卵巢功能有一定的影响，双侧卵巢子宫内膜异位囊肿手术后 POI发生率约为2-3%，而卵巢子宫内膜异位囊肿本身及手术操作对卵巢的卵泡有破坏作用，即减少了卵泡数量，同时可能影响了卵巢血液供应，故一些患者在患有卵巢疾病及手术后卵巢储备功能严重降低、甚至发生POI。子宫切除术可能影响卵巢功能，主要与卵巢供血血管受损有关。

5、环境因素与生活方式 ：接触卵巢毒性物质、不良生活习惯以及环境因素等，例如装修房屋使用的材料中含有许多化学物质有一定卵巢毒性。香烟、化学物质和农药也能加速卵泡耗竭，导致 POI或早绝经。建议有POI倾向的女性戒烟。营养因素可能影响绝经年龄、导致早绝经。

6、感染： 有文献报道各种感染因素与 POI的相关性，如流行性腮腺炎、HIV、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、结核、疟疾等，但是仅见病例报告。一般是在诊断POI后询问病史发现有关病史。

7、家族史 ：家族中三代女性有无 POI病史或早绝经史、 月经异常 （闭经、月经稀发、月经周期缩短）；家族中免疫性疾病史；家族内共济失调病史。

8.特发性（或原因不明性）POI： 在检测和排除上述因素后，约有 60%-70%的POI仍然找不到确切病因，故被诊断为特发性POI或原因不明性POI。

多年来，医生和科学家一直在致力于研究 POI的病因，以提出预防和治疗POI的方法。

POI的病因分析或高危因素对临床治疗及随访有重要意义。在大约50-60%的POI病例，在诊断时确切病因仍不明确。但是人体是动态变化的，故POI的患者需要定期复查或根据身体的变化随时去就诊。

由于有上述因素的女性发生 POI的风险增加，故请有上述因素的女性朋友及时就诊，我们会根据每个人的情况，详细询问病史，据情做相关检查，请积极就诊于生殖医学中心或妇科门诊，请看生殖内分泌专家、妇科内分泌专家，评估卵巢储备功能并做相关检查治疗等。

对于小于 40岁的女性来讲，发生POI对生育和健康有什么影响？请关注下一篇文章。

南方医科大学南方医院生殖医学中心陈士岭教授医疗组多年来致力于 POI的临床研究，请有关有高危因素、疑诊或确诊POI的女性到我中心就诊。

注： 早发性卵巢功能不全（ POI），既往诊断名称为卵巢早衰（POF）