多囊卵巢综合征
概述 ：多囊卵巢综合征（PCOS）发病率5~10%，妇科内分泌临床最常见，占20~60%，青春期前后发病，症状持续至绝经后
•特征：雄激素过多和长期无排卵
•典型临床表现：闭经、多毛、肥胖、不孕
•病理状态：内分泌和糖代谢异常
•涉及到多学科
•治疗： 月经失调 、生育问题、内膜增生、远期代谢合并症 武汉大学人民医院妇科夏良斌
（一）历史
•100多年前发现部分闭经者PCO
•1935年Stein-Leventhal综合征：闭经、多毛、肥胖、双侧卵巢增大伴多囊性变
•70年代放免法：LH↑、LH/FSH↑、T ↑ 、FT ↑ 、A2 ↑ 、E1 ↑ 、E1/E2>1 ↑ 、SHBG↓—PCOS
•80年代超声应用
•80年代后：胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症（HI）、RAS、卵巢内微环境
（二）定义
•PCOS是指：
•  青春期前后发病，卵泡内膜细胞良性增生→雄激素分泌过多→ 月经紊乱 、持续排卵障碍、高雄症状、卵巢多囊样变
PCO与PCOS是两个不同的概念：PCO只是一个形态上的特征，任何引起雄激素过多的疾病均可引起，如：柯兴氏征、先天性肾上腺皮质增殖症、分泌雄激素的肿瘤、高PRL血症、使用雄激素制剂，其他原因引起的持续无排卵、甲亢，正常妇女PCO征20%
（三）命名问题
•PCOS最多用，但只强调了形态
•高雄激素性持续无排卵（HCA）
•功能性卵巢性高雄激素血症（FOH）
病 因
一、与青春发动期的关系
（一）起病时间：往往起病于青春期－有助于鉴别其他高雄激素引起的长期无排卵，肥胖和多毛多出现在月经初潮前，少数患者成年后随着年龄的增长逐渐改善，可能转为正常，多数患者继续发展为典型的PCOS
（二）肾上腺功能初现的异常：肾上腺功能初现开始于月经前两年，是生长发育的开始和性成熟的里程碑，此时若肾上腺功能过盛，分泌雄激素过多，持续至成年→PCOS
　　关键：肾上腺雄激素合成酶P450C17α对ACTH反应过强，是形成PCOS的基础
(三)促性腺激素分泌异常
•LH对GnRH的反应增强
•LH分泌振幅增大，频率加快
•LH分泌昼夜节律异常，常常早上出现峰值
•LH→卵泡膜细胞→细胞色素酶 P450c17α活性↑→雄激素↑
（四）胰岛素抵抗
•青春发育→GH、性激素↑ → INS、IGF-1↑ → IR→生理性（一过性）→病理性→PCOS
二、胰岛素及胰岛素样生长因子的作用
• INS和IGF-1 是青春期卵巢发育的重要调节因素：芳香化酶、细胞色素酶 P450c17α
• INS和IGF-1↑→卵泡膜细胞→细胞色素酶 P450c17α活性↑→雄激素↑→ PCOS
三、高胰岛素血症和胰岛素抵抗
（一）胰岛素的生理作用：调节肝内及肌肉、脂肪组织碳水化合物、脂肪、蛋白质的代谢，刺激肾脏内储钠，刺激卵巢甾体合成
（二）胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症（HI）
•生理水平的INS，促进器官、组织、细胞吸收利用葡萄糖的效能下降（IR）→INS代偿性↑→HI
（三）PCOS与IR
•IR及HI是PCOS糖代谢异常的基本特征
•PCOS IR的临床特点：
　　1. 无论是否肥胖均有不同程度的IR及HI
　　2. IR在不同种族中相同，而PCOS的其他 表现各不相同
　　3. 大多数属中等程度
　　4. 在青春期已存在，且与雄激素过多互为因果
（四）IR的发生机制
　　•胰岛β细胞功能亢进，肝内葡萄糖合成↑，外周组织胰岛素受体后信息传导系统障碍或受体缺陷，雄激素抑制肝脏对INS的清除，雄激素抑制外周组织INS的降解
（五）IR的特殊表现
IR综合征（X综合征）
1. 基因综合征（罕见）：A型—矮妖精貌综合征，脂肪萎缩性糖尿病――INS受体基因突变
               　　　B型—自身免疫失调――抗INS受体抗体
2. 肥胖症 ：向心性肥胖，血压及血脂升高
3. 非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）：血糖升高，肥胖
4. PCOS：生殖功能障碍――INS受体信号传递缺陷

四、多囊卵巢的形成
•T、LH↑→卵泡膜细胞增生→A、T ↑ →E1 ↑
•FSH↓ →芳香化酶不足→雄激素转化为雌激素受阻→卵泡局部雄激素↑、雌激素↓ →卵泡发育障碍
•血中雌激素持续高水平→下丘脑垂体敏感性↑ →LH ↑ →卵泡募集、选择、优势化、排卵受阻→小卵泡或提前闭锁→PCOS
五、双重缺陷学说
•LH水平上升
•胰岛素抵抗 卵巢→PCOS
六、肾上腺与PCOS
•PCOS患者有两种类型的肾上腺功能异常
1. 肾上腺酶的异常
2. 肾上腺雄激素对ACTH刺激反应过高，卵巢雄激素过多往往继发于肾上腺功能异常
七、遗传因素
•家族史
•常染色体显性遗传、X连锁显性遗传
•可能是多基因遗传
•相关基因突变
•可能是遗传与环境因素相互作用的结果
八、肾素-血管紧张素系统和PCOS
•RAS调节心血管活动
•RAS主要效应物质：ATⅡ
•卵巢存在RAS，调节性激素合成、卵子成熟和排出
•LH使ATⅡ ↑
•PCOS患者 LH ↑ → AT Ⅱ ↑ →芳香化酶活性↓ →卵泡内T/E ↑ →卵泡发育受阻
九、卵泡微环境
•PCOS→抑制素↑ →FSH↓ →卵泡发育受阻
•IGF-S →E2、P 、A、T↑
•PCOS →IGFBP-2、 IGFBP-4 ↑ → IGF-S 与受体结合↓ →芳香化酶活性↓ →T/E ↑ →
卵泡发育受阻
EGF、TGFα、 TGF β
十、PRL与PCOS
•PCOS→下丘脑多巴胺↓ →PRL↑ →↑肾上腺雄激素↑
临 床 表 现
一、病史
•围月经初潮期出现肥胖、终毛快速生长
•初潮后月经不规则，一年以上应考虑有PCOS的可能
•多毛、早脱或月经紊乱、不孕家族史有助于PCOS的诊断
二、月经失调和/或不孕
•正常月经初潮后月经不规则或闭经
•内膜增生和内膜癌症、乳腺癌
•持续不排卵导致不孕
•往往抵抗排卵诱导
•部分有间歇性规律月经并能自然生育
三、高雄激素症状
（一）多毛
1. 毛发生长的生理
•胎毛→毳毛→终毛
•毛发生长周期：生长期、退化期、静止期
•生长期和静止期的长短决定毛发的长度
•身体各处毛的生长期不同步，毛的生长与脱落参差不齐
•毛发的生长、密度、周期与种族及家族遗传有关
•性激素影响毛的生长
•T、A→毛囊→DHT →性毛生长
•低水平雄激素—腋毛、阴毛、四肢毛↘
•高水平雄激素—面部、乳周、下腹部↗性毛
•头顶部头发的生长受雄激素控制
2. PCOS多毛与HA
•多毛是指面部或躯体表面毛多
•PCOS中发生率70%（17%~83%）
•多分布于唇上、下颌、乳晕周围、脐下正中线、耻骨上、大腿根部
•机理： HA→毛囊DHT ↑ →毛的生长↑
　　　　↘SHBG↓ →FT ↑
•多毛的程度与雄激素升高并不成比例
（二）痤疮
•痤疮可发生在30%~50%的青春期女孩，但严重的痤疮并不常见
•有严重痤疮的年轻妇女患PCOS的可能性较大
•发生与DHT刺激皮脂腺分泌过盛有关
（三）斑脱
•高雄激素妇女的另一临床表现是脱发
•PCOS患者的斑脱往往与高雄激素血症的其他临床表现共同存在
•斑脱在PCOS患者中的发生率<10%
（四）其他男性化体征
•肌肉发达、乳房萎缩、声调低沉、出现喉结、阴蒂增大等，这些体征在PCOS中很少出现
四、肥 胖
1.肥胖的诊断标准
•指机体内脂肪组织量过多和（或）脂肪组织量与其他软组织量比例过高,是一种营养过剩所造成的能量代谢紊乱
•体重指数（BMI）：体重（kg）/身高（m） ² ，女性BMI≥25为肥胖
•标准体重%：成年女性标准体重（ kg ）=身高（cm）-105，超过10%以上为超重，超过20%以上为肥胖
2.肥胖的类型
•腰围与臀围的比值（W/H）
>0.85为男性型肥胖—T及FT水平增高，易有HI、糖尿病、高血压、血脂异常、动脉硬化性心脏病；≤0.75为女性型肥胖—E1水平增高
 3.PCOS肥胖
•发生率50 % ~65%，青春期出现
•机制：HA→脂肪细胞增殖→上身脂肪堆积，主要为腹腔内脏器官间脂肪堆积，T水平与腹腔内脏器官间脂肪堆积相关

五、卵巢多囊性变
双侧卵巢增大，每个卵巢有10个或更多的卵泡，直径为2~8mm左右，多处于卵巢周边，如同“珍珠项链”，90%以上的高雄激素性不排卵者有此征象

六、溢乳
•溢乳在PCOS患者中的发生率约为10%
•与高催乳素血症（PRL）有关，高PRL血症在PCOS患者中的发生率为7~27%

七、远期合并症
•1.肿瘤
•子宫内膜增生、子宫内膜癌
•乳腺癌—关系未确定
2.心血管疾病
•PCOS患者中约30%非肥胖者、75%肥胖患者有HI
•HI为冠心病的高危因素 ↗高血压
• HI→脂蛋白代谢异常
3.糖尿病
•肥胖PCOS患者中，葡萄糖耐量减低达40%
•20~44岁的PCOS患者葡萄糖耐量异常或非胰岛素依赖性糖尿病患病率达20~40%
•发病率7倍于年龄相当的正常妇女
诊断与鉴别诊断
一、诊断标准
1. 临床症状加生化参数，或临床症状加B超PCO征
2. 生化参数包括LH升高和（或）任一项雄激素升高，或胰岛素升高
3. 必须除外其他原因的高雄激素血症

（一）临床症状    主要为月经与排卵异常，可有多毛、痤疮、肥胖、不孕
（二）生化参数异常
•1. LH/FSH≥2~3，LH>10IU/L
•2. 雄激素：总睾酮（T）>3.5nmol/L，游离睾酮（FT）>5.5pg/ml，硫酸脱氢表雄酮（DS）>8.1μmol/L
    雄烯二酮（A2）>230ng/dl
•3. E1/E2>1
•4. INS 空腹血糖/空腹INS<3.0--HI
（三） B超检查 •双侧卵巢增大、多囊改变，•卵巢内直径2~8mm的小卵泡围绕卵巢边缘
    　　　　　　•间质部的回声增强
二、鉴别诊断
1.间质性卵泡膜增生
   •  临床表现与PCOS相似
   •  鉴别要点：
       *HA更重，E1更高，伴发内膜癌更多
       *IR、HI较重，LH正常或偏低
       *卵泡小，黄素化卵泡膜细胞呈岛状散在分布于间质内
       *CC及卵巢楔切常常无效
       *发病年龄偏大，可在40岁以后
       *常在楔切或活检后才能确诊
2.先天性肾上腺皮质增生
•21-羟化酶、11β-羟化酶缺乏,性连锁隐性遗传病
•21-羟化酶缺乏→皮质醇合成↓ →ACTH代偿性↑ →17OHP、A ↑ →T ↑
•迟发型—轻度，发生于青春期或以后，表现与PCOS相似，诊断依据： 17OHP ↑
          重型—假两性畸形
3.皮质醇增多症（库欣综合征）
病因
•垂体ACTH瘤或增生伴肾上腺皮质增生
•异位ACTH瘤：支气管癌、胰腺癌
•肾上腺皮质瘤或癌
鉴别点
•满月脸、乏力、紫纹、高血压、精神失常
•血清F增高、失去昼夜节律
•影像学诊断：超声、CT、MRI
4.高PRL血症
•鉴别点：PRL↑、FSH ↓ 、LH ↓ 、E2↓，有时可检测到垂体瘤
5.甲状腺功能异常
•甲亢→甲状腺素↑→T、E2 ↑ →E1、E2 ↑→下丘脑-垂体敏感性↑ →LH ↑、FSH被负反馈抑制→卵泡发育受阻→类PCOS
鉴别：HA症状不明显,无HI及IR,T3、T4↑
•甲减→甲状腺素↓ →SHBG ↓ →A、E1 ↑ →PCO
鉴别： T3、T4 ↓、TSH ↑，甲状腺素治疗有效
六、男性化肿瘤
•卵巢门细胞瘤、支持-间质细胞瘤、肾上腺皮质肿瘤
鉴别：肿瘤多为单侧，男性化表现较重，血雄激素水平接近男性
B超、CT
七、药物性高雄激素血症
丹那唑，苯妥英钠
治 疗
•治疗目的
         使子宫内膜正常化
         阻断过多雄激素对靶组织的作用
         治疗代谢并发症
         必要时促排卵治疗
一、药物治疗

（一）促排卵治疗
1. 枸盐酸氯米芬 （CC）首选，最为有效且安全的药物,具有较强的抗雌激素效应和较弱的雌激素作用
作用机制：在下丘脑及垂体部位与雌激素竞争受体,解除雌激素的负反馈作用,刺激内源性GnRH释放,促进垂体分泌FSH及LH.也可能增加卵泡对促性腺激素反应
•用CC后排卵率为75~90%，妊娠率仅为30~40%
•高排卵率、低妊娠率的原因
（1）黄体功能不足：约5%
（2）宫颈粘液分泌不良：约10~15%
（3）卵泡未破裂黄素化综合征（LUFS）：26~40% 正常妇女中为9%
（4）卵子质量欠佳
•用法
1.常规用法：CC 50~200 mg/日×5天
2.CC+HCG
3.CC+HMG或FSH+HCG
4.CC+DXM
•监测：BBT、B超、尿LH
•若CC抵抗，可先抗雄激素治疗，然后再CC治疗

•副反应：少，与个体敏感性有关
卵巢增大,潮热,腹部不适,乳房疼痛,恶心呕吐,神经过敏和失眠,视觉症状

2. 促性腺激素
•制剂：HMG：FSH75IU、LH75IU
尿FSH—Metrodin，高纯FSH —Metrodin-HP，基因重组FSH—gonal-F
指征：CC治疗失败
•治疗方案
  1.常规方案：
•治疗前准备
•监测：E2、B超、宫颈评分
•用法：加用HCG、GnRH-A促排卵,加用P或HCG支持黄体功能
  2. 低剂量缓增方案
目的：摸索一个最接近FSH阈值的剂量,避免OHSS
3.减量方案—模拟生理性的月经周期FSH变化
•疗效：排卵率：83%~98%，妊娠率：37 % ~80%，MP：17 % ~24%，OHSS：6.3%~25％，自发流产：11%~23%，取消率：20%~25%
•HMG或FSH与其他药物合用
•1.加用DXM
•2. HMG或FSH治疗未妊娠：IVF-ET
•3.GnRH-a Buserelin500μg鼻喷每日二次至E2<20pg/ml，再用常规方案，Buserelin用至注HCG日
3. 促性腺激素释放激素（ GnRH ）
•脉冲形式给药
•使用静脉注射泵
•每90分钟给药15μg
•优点：可引起FSH和LH以恰当的比例释放，单个卵泡发育，降低OHSS和多胎的发生
•排卵率约为50%
•在PCOS，疗效不如HMG
4. 他莫昔芬 -- 三苯氧胺
•结构上及药理上与克罗米芬相似
•排卵率与妊娠率均与克罗米芬相似
•用法：月经周期第3~7天服用10 ~30mg /d
•一般在克罗米芬治疗失败时使用
（二）调整月经、预防子宫内膜增生
1. 孕激素
　　　•安宫黄体酮10mg/日× 10天/每月
　　　•抑制LH及继发产生的卵巢来源的雄激素
　　　•控制子宫内膜生长，防止子宫内膜癌
2. 口服避孕药（OC）
•OC可减轻高雄激素血症的一些临床症状
•机制：抑制垂体LH分泌→雄激素↓，增加肝脏SHBG合成，抑制5-α还原酶，抑制雄激素与受体的结合
•优点：避孕，使月经周期正常化，预防子宫内膜过度，增生和内膜癌，能治疗多毛症，多毛患者需治疗6个月以上
①复方醋酸环丙孕酮（复方CPA）--达因-35
•含炔雌醇0.035mg和CPA2mg
•CPA是有效的孕激素制剂，并有高效抗雄激素作用
•是目前临床上应用最为广泛的抗雄激素药物
•作用机制：阻断DHT与受体结合，促进睾酮代谢，减少5α-还原酶活性，减少雄激素的产生
②妈富隆（marvelon）--短效OC
•含炔雌醇30μg、地索高诺酮150 μg—新一代孕激素
•雄激素活性低、对代谢影响小、很少引起发胖—可长期服用
3.孕酮受体拮抗剂
•米非司酮：预防子宫内膜增生，避孕，不宜久服
4. 糖皮质激素
•地塞米松0.25~0.5mg/日或强的松5~7.5mg/日，可改善先天性肾上腺皮质增殖症或DHEA增高的PCOS患者的高雄激素血症，对超重患者不考虑用糖皮质激素治疗
（三）多毛与痤疮的治疗
　　　•系雄激素过多或毛囊对雄激素反应过强所致
　　　•常因心理和美容方面的问题而求诊
1.促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）
•治疗严重卵巢高雄激素血症最有效，但少用
•选择性抑制卵巢来源的雄激素
•副反应与雌孕激素反加治疗
•剂量与制剂：nafarelin 500μg鼻喷，每日2~3次
histrelin 100μg/d ，皮下注射
leuprolide acetate 1.5mg/d皮下注射
长效leuprolide 3.75mg每月肌注
疗程：6个月
2. 安体舒通---醛固酮拮抗利尿剂
•作用机制：竞争性地抑制DHT与受体结合，抑制5α还原酶活性，干扰细胞色素P450酶活性
•剂量：因人而异，50~200mg/d
•副反应：盐丢失过多、头晕、嗜睡、月经紊乱、乳房，疼痛、情绪不稳定、疲劳、性欲减退
•建议：与口服避孕药同时服用（避免男胎女性化），并可增加对多毛的疗效，6~12月后才可出现明显临床疗效
3. 醋酸环丙孕激素制剂（CPA）
•达英-35—治疗多毛时CPA与雌激素配伍成OC
•用于高雄激素血症及多毛症，同时有避孕作用
•疗程6~60个月
•副反应少，应用最广
4.氟化酰氨（Flutamide）：非类固醇类抗雄激素药物
作用机制：抑制雄激素与靶器官受体的结合，抑制肾上腺来源的雄激素
•显效时间早，治疗后3月即可减轻体征
缺点：有较强的肝毒性作用，仅用于PCOS患者顽固性雄激素过多症
一般剂量为250~500mg/d，疗程6~24个月，多毛症治疗需至少3~6个月才有疗效
5.Finasteride
•作用机制：抑制5α-还原酶，减少T向DHT转化
•抗雄激素作用与安体舒通相似，但副作用较小
•治疗剂量为5mg/d，疗程6个月以上，治疗期间应避孕（男胎女性化）
（四）高胰岛素血症的治疗
　　HI和IR是PCOS的重要特征，引起代谢紊乱，是发展动脉硬化的危险因素，抗INS治疗在PCOS中刚开始，抗胰岛素制剂包括二甲双呱--双呱类，罗格列酮--噻唑烷二酮类
•治疗后40~50%PCOS患者恢复月经规则来潮，少数自发排卵并受孕
1.二甲双呱
•作用机理：抑制小肠吸收葡萄糖，降低HGP合成，增加肌肉等外围组织对胰岛素敏感性
•服用方法：500mg tid 连续服用8周以上
2.罗格列酮
•作用机理：在胰岛素受体后水平提高胰岛素的活性，选择性作用于一种在脂肪组织中高度表达的核激素受体——过氧化物酶体增殖活化受体γ（PPARγ）。其机制是通过与PPARγ结合，激活脂肪、骨骼、肌肉及肝脏等胰岛素作用组织的PPARγ活性，调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用，还可以增强葡萄糖转运子Glut－4对葡萄糖的摄取。直接增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性，降低代偿性高胰岛素血症，增加肝脏对胰岛素敏感性，使HGP合成下降

•服用方法:4mg，每日与早餐同服
（五）节食、运动及减肥
　　是治疗PCOS患者IR预防代谢并发症的基本措施，患者体重下降7~15%，即可改善IR并使糖耐量低减好转，部分患者可恢复自发月经，甚至排卵受孕，部分节食困难的患者可考虑使用食欲抑制剂

（六）预防远期并发症
1. 坚持口服避孕药：周期性孕酮撤退出血，预防因子宫内膜增生而发展为癌变。
2. 不过多应用促排卵药物（引发卵巢癌）
3. 控制饮食，防止热量过剩和肥胖
4. 持之以恒坚持适合个人的身体锻炼
二、手 术 治 疗
•腹腔镜下卵巢电灼术和激光汽化术--药物促排卵治疗无效时，方法：每侧卵巢打孔4个左右
机理：破坏部分卵巢皮质，使雌激素水平暂时下降，通过反馈作用使FSH分泌增加，LH/FSH比值改变--自发排卵，50%的PCOS患者可由此获得妊娠，疗效与卵巢楔切术相同，卵巢楔切术现已很少应用
优点：1. 疗效可与HMG或纯FSH促排卵相仿，无过度刺激综合征和多胎妊娠的发生
　　　•2. 损伤小，术后粘连相对少，可代替开腹手术，手术简单，恢复快
　　　•3. 价格适中，无需复杂的监测排卵
　　　•4. 在不育症患者的腹腔镜诊断手术中增加不多的操作即可达到目的
　　　•5. 妊娠后自然流产率可以减低
•但由于手术可能引起粘连等并发症，故这种疗法的长期疗效还有待进一步观察
三、助孕技术的应用
体外受精胚胎移植（IVF-ET）
•Gn治疗6个周期仍不妊娠者，IVF-ET有效
•6个治疗周期累积妊娠率可达82%
•这一结果与因输卵管因素所致不孕的治疗效果相似
•其原因在于体外受精胚胎移植不受输卵管因素影响，同时不需要强调控制单卵泡发育
•未成熟卵体外培养成熟、受精及胚胎移植