近40年来，辅助生殖在获取卵子前，从自然周期/诱导排卵，走向控制性卵巢刺激(COS)，近年衍变为多元化促排/移植方案。生殖领域的促排卵理念已发生了深刻变化，助孕也转向以获得“单胎足月健康活产的孩子”为目标。更为注重降低各种并发症，以“母亲、子代和社会为核心”的服务理念。

药物卵巢刺激是根据患者有、无排卵，以期得到多个成熟卵子，达到治疗或助孕为目的的医疗干预。包括：诱导排卵(ovulationinduction，OI)、控制性卵巢刺激(controlledovulationstimulation，COS)两类。

诱导排卵(OI)

定义：对排卵障碍妇女进行卵巢刺激，模拟生理性优势卵泡发育及排卵，或用于指导同房/人工授精周期，以提高受孕几率的辅助过程。

适用于：

1.持续性无排卵或稀发排卵：PCOS占排卵障碍3/4，及下丘-垂体性排卵障碍

2.排卵障碍导致的不孕：LUFS、卵巢储备功能减低

3.黄体功能不足

4.其它：配合AI治疗/不明原因不孕/轻型Ems。但用药前先纠正引起排卵障碍相关内分泌及代谢因素

控制性卵巢刺激(COS)

定义：旨在诱导多个优势卵泡发育，即多个卵母细胞成熟以增加妊娠几率，是超生理性的。可用于无排卵妇女，也可用于排卵正常者，是提高IVF成功率和促进ART及其衍生技术发展的基础。

适用于：具备实施IVF-ET及其衍生技术指征并排除禁忌证者

CC/LE应用过程

克罗米酚1956年首次合成，1960年用于临床，诱发排卵率为70%～80%，妊娠率为30%～40%，可致多胎妊娠、OHSS发生率增加。

来曲唑最早用于绝经期乳腺癌患者，2001年Mitwally将其用于促排卵，效果良好，相比CC减少多胎妊娠及OHSS，不影响内膜生长等优点。

抗雌激素类药物

克罗米芬(CC)是“选择性雌激素受体调节剂”，以抗雌激素特性发挥作用。竞争性占据下丘脑及垂体雌激素受体，解除内源性E;对下丘脑负反馈，垂体FSH、LH脉冲频率和幅度均增加，从而启动卵泡发育;尚可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对Gn敏感性。但潜在性导致宫颈粘液粘稠，内膜厚度受抑。为PCOS一线用药，治疗3-6周期，成功OI三周期未孕需进一步检查或改用方案;合并相应指征时配合人授;尚适用于黄体功能不足、不明原因、EMsI/II期不孕。用法：MC2-6日起始，推荐首次剂量50mg/d×5d;卵巢不反应次周期递增为100mg/d，最大剂量150mg/d。常用方案：CC后加用小量Gn，减少Gn剂量与时间，减少OHSS，并用二甲双胍可提高对胰岛素敏感性，降低LH、T

芳香化酶抑制剂(LE)

来曲唑为芳香化酶抑制剂，由两方面发挥作用：抑制T向E转化，使E相对不足，减少对下丘脑-垂体负反馈，致Gn分泌增加而促卵泡发育;T在卵泡内积聚，增强FSH受体表达并促卵泡发育;T尚刺激IGF-I及其它自分泌/旁分泌因子表达增多，提高卵巢对Gn的反应性。

在PCOS排卵率/单卵泡发育率/活产率优于CC，多胎妊娠率低，出生缺陷无差异。不明原因、

EMsI、II期不孕症疗效不明确。

CC与LE对PCOS排卵效果比较：一项多中心、双盲研究，n=750：CC组(50mg/d)、LE组(2.5mg/d)。结果：LE比较CC活产率、排卵率均显著升高。

多地区多中心关于PCOS诊治的分析与倡议(美、英、澳、瑞典、荷兰等)：OI需严密监测并适应配合，以减少多胎和OHSS风险;CC和LE可作为PCOS及排卵障碍不孕症的首选药物

CC抵抗患者可选择小量Gn/二甲双胍/腹腔镜治疗。

促性腺激素(Gn)

1958年国外首次将Gn用于实验性促排卵，1959年BrunoLunenfeld首次将hMG用于临床，1981年我国研制hMG，1986年国产hMG应用临床。目前，hMG、FSH、LH、hCG等制剂均可经基因重组合成，药源与质量大幅度提升。

促性腺激素(Gn)机制：

FSH具有增加窦卵泡数量和促卵泡发育作用，LH用于补充LH不足或卵巢刺激，适于低促性腺激素、卵巢反应不良、年龄较大患者;HCG具诱发排卵作用，可致OHSS，不推荐于黄体支持。适应症：下丘脑-垂体排卵障碍首选hMG;亦可作为PCOS二线药物，与CC/LE联合，减少Gn用量。常用剂量75-150u/d，PCOS：25/37.5/50u/d

促排卵监测与指导同房/IUI：

尿LH(+)或hCG次日行IUI，或指导同房1-2次，3日后B超观察已排卵，酌情补充孕酮至验孕日;诱导排卵时>3枚优势卵泡(直径≥14mm)，建议取消。

1984年GnRH-a问世带来COS，是ART药物方案的一次跃进，卵泡发育与内膜同步化并有效抑制内源性LH峰，妊娠率大幅升高;近十年拮抗剂应用是COS又一次转折，用药时期短、作用可逆优点;现阶段特点呈现多元化促排/移植方案。

GnRH-a：九肽，较天然GnRH半衰期延长，生物活性↑30～50倍。与受体结合早期，刺激垂体Gn急剧释放(flareup)。持续给药7-14d或注射长效制剂，垂体表面可结合受体↓，对GnRH-a刺激不再敏感，产生降调作用(downregulation)，内源FSH/LH分泌↓，E呈绝经水平，成为临床应用基础。

GnRH-A：即时产生抑制效应，降低内源性Gn和E水平使用初始对垂体无激发现象。用药时期短/作用解除快，不出现降调导致的低雌状态

方案选择：基本情况(年龄、AFC、AMH);患者意愿与经济承受能力;医生理念与经验

启动剂量：年龄、AFC、AMH及BMI综合指标

扳机时机：主要观察已募集AFC数目/大小/同步性(5mm内卵泡群)，监测LH/E2/P

移植方案：根据子宫、内膜与宫腔、输卵管状况进行预处理，纠正影响妊娠分娩的疾患

GnRH-a长方案：适用≤35岁，子宫及内膜条件好，拟鲜胚移植;短效或长效缓释剂，酌情用2周达降调标准：LH<5IU/L，E2<50ng/L，Em<5mm，无卵巢功能性囊肿，启动Gn。

GnRH-a短方案：利用GnRH-a激发作用，协同Gn募集卵泡，并可抑制自发LH峰，多用于卵巢反应不良患者。

GnRH-a超短方案：利用GnRH-a激发作用，可用于卵巢反应不良或PCOS抵抗。MC2日始用短效激动剂，MC3日始用Gn，150-300U/d，使用Gn第4日停用短效激动剂，后续酌情GnRH-A

GnRH-A方案：卵泡中晚期予GnRH-A抑制内源LH峰，无flare-up效应，不产生囊肿，保留垂体反应性。PCOS及高反应者，联合GnRH-a扳机，LH峰是HCG的1/3-1/2，显著降低OHSS用药时机：①固定法：S6-8日加用拮抗剂至HCG日;②灵活法：主导FC14mm或LH≥7-10IU/L时加用。

长方案与拮抗剂方案效果比较：正常反应者，长方案较拮抗剂方案可获得更好内膜容受性、种植率和活产率，且周期取消率较低;2013年自身对照研究显示，拮抗剂方案可显著提高长

方案失败者再次治疗妊娠率和种植率;23个RCT荟萃分析示，正常反应人群，拮抗剂方案较激动剂可获得相似的活产率，但显著降低OHSS风险。拮抗剂方案有效减少Gn用量及刺激时间，降低OHSS，具更加温和、友好、高效的优点，成为趋势。

微刺激/温和刺激方案：

适应症：卵巢低反应或重复周期，反复胚胎质量差，bFSH15～25IU/L，AMH<2，AFC≤5

排卵动作不是CC直接作用，而是继发于卵泡生长，形成的E峰对垂体LH分泌的正反馈，CC尚可抑制LH峰值。

孕酮方案(Progestin-primedovarianstimulation,PPOS)：

作用机制：孕激素作用于下丘脑孕激素核受体，负反馈GnRH;脉冲性释放的频率，从而降低LH水平;雌激素水平上升前给予孕激素，使下丘脑孕激素化，可有效阻断排卵前雌激素对下丘脑的正反馈作用，从而抑制内源性LH峰的出现。

适应症：低反应人群、重复周期攒胚、及早取卵者;极少见OHSS发生，需另行周期移植;安全性研究与致畸风险尚有待长期观察。

黄体期促排方案：

适应症：一个周期2次取卵，节省攒胚时间;出现优势卵泡，适合排卵后启动;肿瘤患者争取放化疗前生育力保存。

PPOS不同启动时间效果评价：回顾性队列研究：150例不孕患者，共行90个FET周期。分组

早卵泡期促排(n=50)，晚卵泡期促排(n=50)，黄体期促排(n=50)。结果：主要结果：获卵数辅助结果：受精率/可用胚胎率/周期取消率/临床妊娠率

GnRH-a超长方案：适用Ems/腺肌病/子宫肌瘤，抑制排卵以致闭经;改善子宫内膜容受性，增强内膜与胚胎同步化;自身比较获卵数减少，放弃周期增加，Gn量及用时增多，OHSS风险增高。冷冻技术成熟后多分为两步：IVF全胚冻存→降调节+HRT/FET

乳腺癌妇女化疗前生育力保存促排方案：

乳腺癌风险因素：初潮年龄小、有家族病史、分娩年龄大、哺乳次数少。没有证据表明卵巢刺激与乳腺癌之间有关联。乳腺癌与外源性雌激素有关联，加用抗雌激素来曲唑，5mg，Qd，po，至扳机日。促排时期：早卵泡期、晚卵泡期、黄体期。促排适当加量是为了增加单次获卵数。目前无足够数据评估复发、无癌间隔或死亡率。